Cancer Cell丨于君团队揭示具核梭杆菌改善微卫星稳定型结直肠癌anti-PD-1治疗响应性

免疫检查点阻断（ICB）疗法已成为癌症治疗最有前景的策略之一。靶向程序性死亡-1（PD-1）的Pembrolizumab已被批准为具有微卫星不稳定的结直肠癌（MSI CRC）患者的一线治疗。然而，85%以上的结直肠癌患者是微卫星稳定型（MSS），绝大部分微卫星稳定型结直肠癌患者对anti-PD-1治疗不敏感，不适合进行ICB治疗。因此，如何预判微卫星稳定型结直肠癌患者应用ICB治疗的效果，并提高其疗效，具有迫切性和挑战性。

多项研究表明，肠道微生物显著影响宿主对ICB治疗的响应性。例如，有报道显示，移植来自anti-PD-1治疗有效患者的粪便微生物，可以逆转黑色素瘤的ICB治疗耐药性。然而，驱动ICB响应的肠道微生物仍然知之甚少。具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum,Fn）是一种革兰氏阴性厌氧细菌，被认为是结直肠癌的致病菌，该菌在结直肠癌中富集，其丰度与肿瘤进展呈正相关。然而，一项涉及1041名结直肠癌患者的临床研究表明，Fn的丰度与微卫星稳定型结直肠癌中的肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte）富集呈正相关，这表明Fn可能对微卫星稳定型结直肠癌肿瘤免疫微环境产生的影响。

2024年9月19日，于君教授团队在Cancer Cell上发表了题为Fusobacterium nucleatum facilitates anti-PD-1 therapy in microsatellite stable colorectal cancer的研究论文。该研究提示了，Fn 丰度可能是预测微卫星稳定型结直肠癌中anti-PD-1治疗效果的生物标志物，并表明提高肿瘤内Fn 丰度及其代谢产物丁酸，有望成为改善anti-PD-1治疗微卫星稳定型结直肠癌效果的潜在策略。

微卫星稳定型结直肠癌通常对anti-PD-1治疗具有耐药性。本研究发现结直肠癌病原体核梭杆菌可以增强微卫星稳定型结直肠癌对anti-PD-1治疗反应性。

该研究利用一项包含25例微卫星稳定型结直肠癌患者的临床试验结果，表明高的瘤内Fn预示着anti-PD-1治疗的良好反应。粪便微生物移植实验表明，与移植低丰度Fn的患者粪便的小鼠相比，高丰度Fn患者粪便可显著增强患有结直肠癌的小鼠对anti-PD-1治疗的敏感性。

此外，Fn及其代谢产物尤其是丁酸增强了多种肿瘤模型（无菌小鼠、SPF小鼠以及免疫人源化小鼠）的anti-PD-1疗效。利用同一结直肠癌患者来源的T细胞和结直肠癌类器官共培养，证实Fn可通过其代谢产物尤其是丁酸促进anti-PD-1疗效，为临床前研究提供了有力的证据。

机制上，该研究证明肿瘤内Fn产生丰富的丁酸，抑制CD8+T细胞中的HDAC3/8活性，进而增强TBX21启动子H3K27乙酰化，促进TBX21表达。高水平TBX21抑制肿瘤浸润CD8+T细胞PD-1高表达，缓解CD8+T细胞耗竭，增强其对anti-PD-1治疗的敏感性，分泌大量GZMB、TNFα和IFNγ，发挥肿瘤杀伤作用。利用组织芯片结合荧光原位杂交（FISH）技术进一步证实，Fn丰度与微卫星稳定型结直肠癌患者PD-1表达呈负相关。为了验证丁酸在Fn发挥促anti-PD-1中的关键作用，研究者敲除了Fn中产生丁酸的关键基因，证实该基因的敲除会消除其对anti-PD-1的增强作用。

该研究首次阐明了Fn在调控微卫星稳定型结直肠癌中anti-PD-1免疫治疗反应中的潜在作用及其分子机制。在免疫人源化小鼠模型中，Fn通过抑制肿瘤微环境中的CD8+T细胞耗竭来提高抗PD-1治疗效果。该研究为微卫星稳定型结直肠癌患者的免疫治疗提供了新的思路和策略，也为抗肿瘤免疫研究提供了新的方向。

香港中文大学于君教授是论文的通讯作者，团队的王学良博士、方艺博士、梁威博士为该论文的共同第一作者。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.08.019

制版人：十一

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