四川
衰老是导致多种年龄相关疾病发生的重要危险因素，如Ⅱ型糖尿病、骨质疏松症、阿尔茨海默病以及癌症等。
从机制上说，造成这些年龄相关疾病发生的一个潜在因素是组织内衰老细胞的广泛积累。然而，哪些细胞类型最容易受到衰老的影响并导致衰老的传播目前仍不清楚。
2024年9月13日，来自中南大学湘雅医院的研究团队在Nature Aging杂志发表题为“Aged bone marrow macrophages drive systemic aging and age-related dysfunction via extracellular vesicle-mediated induction of paracrine senescence”的文章。
该研究发现生理性衰老的骨髓单核细胞/巨噬细胞 (BMM) 可通过细胞外囊泡 (EV) 将衰老传播到多个组织，并导致年龄相关的功能障碍的发生。值得指出的是，降脂药物非诺贝特治疗可有效延缓衰老过程。
为了探索衰老骨髓对全身衰老的影响，在注射来自年轻或老年小鼠的供体骨髓细胞之前，对年轻受体小鼠进行辐照，以实现与供体骨髓几乎完全的重建。结果发现，衰老的骨髓会诱发机体的衰老和与年龄相关的疾病的发生。
随后研究人员对年轻小鼠和老年小鼠的骨髓进行单细胞RNA测序，发现80%以上的骨髓细胞是免疫细胞，进一步分析发现BMM和中性粒细胞在骨髓细胞总数中的数量和比例随着年龄的增长而显著增加。引人注目的是，与中性粒细胞和其他细胞类型相比，上调的衰老相关基因和炎症相关基因都优先富集于BMM中。
为了进一步验证衰老 BMM 在衰老传播过程中的作用，研究人员从老龄小鼠中分离出 BMM，然后用衰老抑制剂 (D+Q) 进行预处理以消除衰老 BMM，随后将其移植到年轻受体小鼠 (DQ-ABMMT) 中。正如预期的那样， D+Q 处理降低了衰老 BMM 的比例。此外，消除衰老BMM也会抑制衰老传播。
与衰老相关的囊泡（EVs） 显示出介导细胞衰老的潜力。为了探索衰老的 BMM 是否通过 EVs将衰老传播到其他组织，研究人员收集了年轻小鼠和老年小鼠的 BMM-EVs 并移植到年轻受体体内。令人惊讶的是，与 YBMM-EV处理相比，ABMM-EVs 诱导了多个年轻组织的衰老负荷，包括肝脏、肌肉、脂肪组织和骨骼。这些结果表明衰老 BMM 分泌的 EVs 会促进全身衰老，从而导致多器官功能障碍。
紧接着研究人员发现 miR-378a 和 miR-191 可以介导 BMM-EVs 在系统性衰老和与年龄相关的功能障碍中的影响。通过生物信息学分析，在预测的靶基因中，观察到过氧化物酶体增殖激活受体 α (PPARα)，已知该基因参与脂质代谢、炎症、胰岛素抵抗、心脏衰老和肾脏年龄相关纤维化。
通过对年轻小鼠和老年小鼠血清的代谢组学分析，发现 PPAR 信号通路在衰老过程中受到显著抑制。当过表达 miR-378a 后，原代肝细胞、C2C12 细胞和 3T3-L1 细胞中的 PPARα 丰度显著降低。相反，抑制 miR-378a 可使 PPARα 蛋白水平恢复。有趣的是，过表达 miR-191 后，PPARα 蛋白水平上调。总之，这些发现表明 miR-378a 和 miR-191 均可靶向 PPARα 来调节多组织衰老。
最后，研究人员评估了非诺贝特（一种 PPARα 激动剂和经典的临床降脂药物）对机体的影响。发现与对照组相比，用非诺贝特治疗的老年小鼠的肝脏、肌肉、骨骼和脑中衰老相关标志物和SASP因子明显减少。此外，老年小鼠的衰老表型，如胰岛素抵抗、骨量丢失、身体耐力下降和认知功能减退，也被非诺贝特部分缓解。
总而言之，该研究发现生理性衰老的骨髓单核细胞/巨噬细胞 (BMM) 可通过细胞外囊泡 (EV) 将衰老传播到多个组织，并导致年龄相关功能障碍的发生，而PPARα 激动剂非诺贝特治疗可有效恢复老年小鼠的组织稳态，具有延缓衰老改善健康的潜力。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s43587-024-00694-0
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