连发两篇顶刊，阿尔茨海默病治疗新突破！剑桥团队新策略精确清除毒性蛋白

▎药明康德内容团队编辑

随着社会老龄化的进展，越来越多的人已经对阿尔茨海默病（AD）不再陌生。这种神经退行性疾病在老年人群中常见，严重影响大脑思维、认知与记忆功能，而且会不断恶化，对患者及其家庭、社区和整个社会都有相当严重和深远的负面影响。

在阿尔茨海默病患者的大脑中，主要有两种蛋白质会发生错误折叠并积聚成聚集体，对神经元造成伤害：一种是淀粉样蛋白，一种是异常的tau蛋白。这两种蛋白聚集体是AD患者的标志性特征之一，也被认为是推动AD发展的关键“凶手”，因此靶向清除这些毒性蛋白是目前开发AD疗法的重要策略。

一些新型抗体疗法（例如在2023年被FDA获批上市的lecanemab）靶向脑细胞间隙的淀粉样蛋白沉积，能够一定程度上缓解疾病进展。相比之下，靶向清除tau蛋白聚集体面临更艰巨的挑战，因为tau蛋白缠结主要形成于神经细胞内，有效且安全的疗法既需要进入细胞内部发挥作用，同时还要避免误伤细胞内的健康tau蛋白。因为作为一种微管稳定蛋白，可溶性的正常tau蛋白对于神经元来说必不可少。一些新研究还发现，。

▲错误折叠的tau蛋白在神经元内形成聚集体，对神经元造成损害（图片来源：参考资料[2]）

近日，由英国剑桥大学免疫学家William McEwan博士和剑桥医学研究委员会（MRC）分子生物学实验室Leo James教授领衔的团队，在顶尖学术期刊《科学》和《细胞》连续发表了两篇论文，展示了选择性清除tau蛋白聚集体的新方法，动物实验的结果显示，能够改善老年小鼠的神经变性症状。

这两种清除tau蛋白的潜在疗法均显示出了两个引人注目的优势： 一是只破坏与疾病有关的tau蛋白聚集体，而健康的tau蛋白保持完好。 其次，既可以清除小鼠体内已经形成的tau蛋白聚集体，还可以阻止新的聚集体形成。

▲《细胞》论文中，治疗后13小时，细胞内的tau蛋白聚集体显著减少（图片来源：参考资料[3]；Credit：Jonathan Benn - UK DRI at the University of Cambridge）

两篇论文采用的新策略，核心都在于一种名为Trim21的蛋白。2010年，Leo James教授的实验室发现了这种独特的蛋白。在正常细胞内，一旦出现病毒感染，抗体就会进入细胞与病毒结合，而Trim21能够识别“抗体-病毒”复合体，给它们打上“垃圾”的标签，交给蛋白酶体进行降解。在此基础上，James教授的团队发现，用靶向细胞内特定蛋白的抗体取代结合病毒的抗体，也可以让Trim21打上“垃圾”标签，从而帮助清除细胞内不需要的蛋白了。

进一步研究发现，Trim21蛋白有一个被称为RING的结构域非常关键，只有当两个或更多的Trim21蛋白聚集在一起时，RING结构域才会被激活，进而给待降解的复合体打上标签。研究团队此次针对tau蛋白聚集体开发的两种方法都利用了Trim21的这种特性，以便蛋白酶体将AD相关的tau聚集体降解，同时避免消除正常的tau蛋白。

▲Trim21与靶向tau的纳米抗体相结合的策略示意图（图片来源：参考资料[1]）

在发表于《科学》的论文中，研究人员展示的方法是用靶向tau蛋白的纳米抗体（一种微型抗体）与Trim21的RING结构域融合，这样一来当相邻的tau蛋白形成病理性聚集体时，上面的RING也会被激活，从而给tau蛋白聚集体打上降解标签，但健康的tau蛋白几乎不受影响。

▲以tau蛋白为“诱饵”激活Trim21的RING结构域（图片来源：参考资料[2]）

《细胞》论文展示的方法是将Trim21的RING结构域与tau蛋白的一个拷贝结合在一起，以这个tau蛋白作为“诱饵”（Bait）。一旦tau蛋白聚集体“吃进”了多个诱饵，就会激活RING，导致整个聚集体被送去降解。同样，这也不会破坏健康的tau蛋白。

不过，要让细胞内的毒性tau蛋白被“干掉”，前提是这两种基于Trim21的降解工具要进入大脑，并进入神经细胞内部。为此，研究团队使用了腺相关病毒（AAV）作为载体传递DNA指令，在脑细胞内制造出蛋白质工具。

在体内实验中，研究人员给tau蛋白异常的老年小鼠注射了相应的基因疗法。实验结果表明，接受治疗后的几周时间内，小鼠脑细胞中聚集的tau蛋白数量显著减少。《细胞》论文中显示，伴随着tau蛋白的聚集被阻止和逆转，动物的神经退行性症状进展变缓，运动功能明显改善。

▲相比安慰剂治疗的tau蛋白异常小鼠，经过RING-Bait治疗的小鼠（下）显示出步态的明显改善（图片来源：参考资料[2]）

作者指出，这种基于Trim21的策略不仅为治疗阿尔茨海默病提供了富有前景的新方法，还有望应用于其他由细胞内错误折叠的蛋白聚集而引起的疾病，如帕金森病、亨廷顿病等。

同时，尽管目前在小鼠模型中证明了这类疗法的有效性，但人脑要比小鼠大上千倍，这类疗法是否能对人类发挥相同的作用，以及将足够的AAV送入人脑如何保证安全，接下来还有很长的路要走。

阿尔茨海默病（AD）是人类面临的重大医学难题之一，到2050年，全球阿尔茨海默病患者数量可能会达到现在的3倍。

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参考资料：

[1] Jonathan Benn et al., Aggregate-selective removal of pathological tau by clustering-activated degraders. Science (2024) Doi: 10.1126/science.adp5186

[2] Lauren V.C. Miller et al., Co-opting templated aggregation to degrade pathogenic tau assemblies and improve motor function. (2024) Doi:

[3] New therapy that targets and destroys tau tangles is a promising future Alzheimer’s disease treatment. Retrieved Sep. 14, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1057751

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