程颖教授领衔ADRIATIC研究荣登国际医学顶刊NEJM，开创局限期SCLC治疗新时代

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在肿瘤治疗领域，小细胞肺癌（SCLC）以其高恶性度和快速进展性而闻名，针对局限期SCLC（LS-SCLC）传统的同步放化疗虽为标准治疗，但长期缺乏突破性进展。近期，ADRIATIC研究亮相于2024年 ASCO全体大会，并在全球顶级学术期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上正式发表，这也是小细胞肺癌领域中国学者作为第一作者首次在NEJM发表文章，为LS-SCLC治疗带来革命性进步，开创了局限期SCLC免疫治疗新时代。为此，领衔ADRIATIC研究的主要研究者、吉林省肿瘤医院程颖教授，深入探讨SCLC的诊疗现状、ADRIATIC研究的深远影响，以及未来研究方向。

突破局限：探索小细胞肺癌（SCLC）免疫治疗新策略

程颖教授：SCLC在肺癌中占比15%~20%，按照中国目前肺癌总体发病106万估算，我国每年SCLC约有15~20万新发病例。由于SCLC恶性程度高、侵袭性强，早期就易发生转移，因此其预后非常差，也被临床医生称为一种“难治的肿瘤”。

约有1/3的SCLC患者初诊时处于相对早期，即局限期（LS-SCLC）。近年来，随着人们健康意识的增强，吸烟作为高危人群，肺低剂量螺旋CT筛查出LS-SCLC的患者越来越多。在局限期的患者中，有一些T1、T2的患者可以进行手术治疗，然而这样的患者仍是少数。大多数LS-SCLC患者的标准治疗选择则是同步放化疗。众所周知，LS-SCLC的治疗进展非常缓慢，从1992年两篇META分析确定了胸部放疗在LS-SCLC的治疗地位后，30年来胸部放疗模式也进行了探索，但是同步放化疗的标准治疗地位始终没有改变。临床上超过一半的LS-SCLC患者会在2年内复发，中位生存期约为20~30个月，5年生存率仅30%左右。因此，对于LS-SCLC仍存在巨大未被满足的临床需求，亟需探索更加有效的治疗策略来改善患者生存。

近几年，免疫治疗为肿瘤治疗带来了革命性的进展。在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）领域，国际上两款PD-L1抑制剂阿替利珠单抗、度伐利尤单抗分别与化疗联合率先实现了历史性突破，我国在这一领域也进行了一系列探索，例如自主研发的阿得贝利单抗也获得了与国际研究一致结果。另一个国产原研PD-1抑制剂斯鲁利单抗在ASTRUM-005这项全球III期研究中打破了PD-1抑制剂治疗SCLC不能获益的“魔咒”，验证了其在ES-SCLC的疗效，随后替雷利珠单抗、特瑞普利单抗等研究进一步夯实了PD-1抑制剂在ES-SCLC的重要地位。免疫治疗让ES-SCLC患者的生存获得前所未有的改善，而且我们开展的ETER701研究采用小分子多靶点药物安罗替尼联合PD-L1抑制剂和化疗则让ES-SCLC的生存提升到近20个月的新高度。

以上是我们在LS-SCLC开展免疫治疗研究的第一个背景因素，而另一个重要因素来自于在不可切除的局部晚期NSCLC中看到免疫联合放疗发挥的协同作用。PACIFIC研究证实对于不可切除的III期NSCLC同步放化疗后给予度伐利尤单抗巩固治疗显著提高了PFS和OS,为III期NSCLC带来治愈之光。在这两个背景下，ADRIATIC研究这项全球首个LS-SCLC同步放化疗之后度伐利尤单抗巩固治疗的III期研究应运而生。

ADRIATIC研究是一项国际多中心的III期研究，研究设计了度伐利尤单抗单药、度伐利尤单抗联合CTLA-4抑制剂，以及安慰剂巩固治疗3组，度伐利尤单抗单药与安慰剂治疗组PFS和OS比较作为双主要终点。这项国际研究纳入了来自亚洲、欧洲和南北美洲19个国家的730例患者，其中亚裔患者占50%左右，III期LS-SCLC大约占87%，53.8%的患者接受了预防性脑照射（PCI）治疗。ADRIATIC研究填补了近三十年来LS-SCLC治疗的空白，极大地改善了LS-SCLC患者的生存现状，将建立LS-SCLC新的治疗标准，开启LS-SCLC免疫治疗新时代，成为SCLC治疗史上的里程碑事件。

震撼呈现：ADRIATIC研究引领SCLC临床实践的变革

程颖教授：每年的ASCO大会都是全球最为关注的肿瘤学学术盛会，它聚焦了肿瘤领域最前沿的学术成果，也是肿瘤研究的风向标。ADRIATIC研究在今年ASCO全体大会上作为LBA进行口头报告，作为肺癌领域最重磅的研究之一，其研究结果令人震撼，引起了肿瘤界的极大轰动。这项研究作为免疫治疗在LS-SCLC的首次突破，无疑是LS-SCLC治疗史上的里程碑事件。这项研究不仅掀起了SCLC临床实践的变革，也将对临床研究产生重要影响。

在临床实践方面，ADRIATIC研究推动了LS-SCLC治疗格局的改变，诱导放化疗后免疫巩固治疗将成为LS-SCLC新的标准治疗模式，助力LS-SCLC向治愈迈进。值得一提的是，中国有25家研究中心参与了这项研究，筛选了146例患者，最终120例患者随机接受治疗，相信这项研究不仅在国际SCLC治疗领域产生深远影响，对于我国国内，同样将带来LS-SCLC临床实践的变革。

另外，随着ADRIATIC治疗模式在LS-SCLC临床中的应用，标志着免疫治疗完成了初治SCLC的全面覆盖，那么，对于接受过免疫治疗的SCLC患者，复发后的治疗选择将是未来临床实践必须思考的问题。

因此在SCLC研究领域，一方面，随着免疫巩固治疗成为新的标准，未来LS-SCLC随机对照研究设计中，度伐利尤单抗巩固治疗将成为标准对照组的选择；另一方面，随着免疫治疗成为LS-SCLC和ES-SCLC新的标准治疗选择，在复发SCLC患者的研究设计和新药评价中，患者既往接受过免疫治疗也将成为重要的考量因素。

未来展望：ADRIATIC研究的启示与SCLC未来研究新方向

程颖教授：ADRIATIC研究作为LS-SCLC治疗的里程碑，引领LS-SCLC治疗迈进免疫治疗时代，免疫治疗成为LS-SCLC炙手可热的研究的领域。这项研究虽然证实了度伐利尤单抗免疫巩固治疗带给LS-SCLC近2年的OS获益和7.4个月PFS改善，但仍然需要更多的研究验证。

至于更多的研究探索，除了PD-1/PD-L1抑制剂单药的免疫巩固治疗研究外，免疫联合巩固治疗也在如火如荼开展，例如特瑞普利单抗联合BTLA-4抑制剂进行巩固治疗的3期研究正在进行。此外，靶向DLL3的双特异性T细胞连接器塔拉妥单抗同样极具研究价值，目前美国FDA已批准其用于治疗复发SCLC，我国也在进行二线的III期研究，并同时开展了同步放化疗之后塔拉妥单抗巩固维持治疗LS-SCLC的III期研究。当时ADRIATIC研究还没有公布结果，塔拉妥单抗巩固治疗的这项研究的对照组仍然选择的是同步放化疗，这也是未来将会面临挑战的问题。

免疫治疗在LS-SCLC介入的最佳时机至关重要，因此从同步放化疗开始介入成为LS-SCLC免疫治疗又一研究方向。我们牵头了2项III期研究分别探索免疫联合同步放化疗治疗LS-SCLC的疗效和安全性。一项是阿得贝利单抗联合化疗诱导治疗两个周期，从第二周期治疗结束同步进行胸部放疗治疗LS-SCLC的研究。本研究采用两阶段设计。第一阶段为安全性导入期，第二阶段为随机对照试验。今年ELCC公布了安全性导入部分的结果，中位PFS达到了17.9个月，2年的OS率为64.3%，同时也具有良好的安全性。目前随机对照部分已经完成入组，正在随访中。另一项研究则是在第1周期斯鲁利单抗联合化疗诱导治疗后，从第二周期开始同步放疗，之后斯鲁利单抗巩固治疗的随机对照III期研究，这项研究是国际多中心研究，正在入组中。最后，除了免疫治疗与同步放化疗联合治疗LS-SCLC的研究外，LS-SCLC围手术期免疫治疗也在探索中。

专家简介

程颖 教授

• 一级教授、博士研究生导师、博士后工作站导师

• 享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家

• 吉林省肿瘤医院 恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任

• 吉林省癌症中心主任

• 中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长

• 国际肺癌研究协会（IASLC）罕见肿瘤（小细胞肺癌）专委会委员

• CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员

• CSCO临床研究专家委员会候任主任委员

• 中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员

• CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员

• 中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员

• 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员

• 2023年临床医学领域“全球高被引科学家”

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