Nat子刊丨左旋多巴在帕金森病治疗中的潜在机制

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2024年9月3日，卡罗林斯卡学院神经科学系 Gilberto Fisone团队在Molecular Psychiatry发表“Rewarding properties of L-Dopa in experimental parkinsonism are mediated by sensitized dopamine D1 receptors in the dorsal striatum”，揭示了左旋多巴在实验性帕金森病中的奖赏效应是通过背侧纹状体中敏化的多巴胺D1受体介导。

帕金森病（PD）的治疗基于使用多巴胺类药物，如左旋多巴和多巴胺受体激动剂。这些物质可以对抗运动症状，但其使用伴随着运动和非运动并发症。其中，一种类似于药物滥用的神经行为障碍，称为多巴胺失调综合症（DDS），对患者生活质量的产生了深远负面影响。作者在基于双侧注射6-羟多巴胺（6-OHDA）到背侧纹状体的PD小鼠模型中模拟DDS。左旋多巴的给药在6-OHDA损伤的小鼠中诱导了运动敏化和条件性位置偏好，但在对照小鼠中没有，这表明在黑质纹状体多巴胺耗竭后获得了类似成瘾的特性。这些行为效应伴随着背侧纹状体中等棘神经元中异常的多巴胺D1受体（D1R）信号传导。给予D1R拮抗剂SCH23390，消除了这些效应和位置偏好，从而抵消了左旋多巴的类精神兴奋剂效应。通过化学遗传学失活背侧纹状体中表达D1R的神经元，也预防了左旋多巴的奖赏特性。作者的结果表明了异常D1R介导的传递与PD中的DDS之间的关联，并提出了治疗这种障碍的潜在方法。

图一 在双侧纹状体6-OHDA损伤模型中的部分多巴胺耗竭

作者首先通过免疫印迹和免疫组化方法检测了双侧纹状体6-OHDA损伤模型中的部分多巴胺耗竭，免疫印迹分析显示，与假手术小鼠相比，6-OHDA损伤小鼠的整体纹状体中TH水平降低了54.3%。6-OHDA在背侧纹状体中引起的TH水平降低更大，相比之下，腹侧纹状体（伏隔核）的降低较小。免疫组化分析显示，黑质致密部（SNc）中多巴胺能细胞的数量减少了59.8%，这些细胞体主要投射到背侧纹状体。在腹侧被盖区（VTA），多巴胺能细胞体受影响较小。这些结果证实了6-OHDA的注射可以导致一种局限性的病变，这种病变主要影响背侧纹状体以及从黑质致密部投射到这里的多巴胺能神经纤维。这种方法常用于创建帕金森病的动物模型，以研究帕金森病的病理生理机制及其治疗方法。

图二 6-OHDA损伤导致左旋多巴诱导的位置偏好和行为敏化

作者通过条件性位置偏好（CPP）范式检测了假手术和6-OHDA损伤小鼠左旋多巴的奖赏效应。作者发现，6-OHDA损伤小鼠表现出位置偏好，相比之下，假手术组小鼠在注射左旋多巴时没有表现出位置偏好。在平行实验中，在最后一次条件后7天没有观察到6-OHDA损伤小鼠中左旋多巴诱导的位置偏好。总的来说，这些结果表明左旋多巴仅在多巴胺耗竭的小鼠中获得了短暂的奖赏特性。在条件阶段通过运动活动箱检测运动活动评估了生理盐水或左旋多巴注射后的行为敏化，发现左旋多巴仅在6-OHDA损伤小鼠中引起了运动增加，这种效应持续了整个40分钟。作者发现左旋多巴诱导的过度运动在最后一次左旋多巴给药后的24小时内持续存在。这种效应在最后一次治疗后一周消失，但可以通过单次注射左旋多巴重新激发。

图三 左旋多巴诱导的条件性位置偏好和D1受体信号的超活化需要完整的D1受体传递

接下来，作者在6-OHDA小鼠中研究了D1R在左旋多巴奖赏效应中的作用，以及与之相关的下游信号的激活。使用选择性受体拮抗剂SCH23390（SCH）对D1R进行药理学抑制，抑制了条件性位置偏好的发生，从而抵消了左旋多巴的类精神兴奋剂效应。重要的是，SCH还阻止了ΔFosB的积累以及mTORC1和ERK信号的超活化。在没有左旋多巴的情况下给予SCH，不会引起位置偏好或生化变化。因此，在帕金森病小鼠模型中，D1R的药理学抑制可以预防左旋多巴诱导的位置偏好和相关的异常信号传导。

综上所述，当前的结果显示，在6-OHDA损伤小鼠中，D1R对左旋多巴给药的增加的反应伴随着运动刺激效应。这种行为敏化被视为寻求药物的标志，并且是通过反复、间歇性给予滥用物质逐渐产生的。值得注意的是，在6-OHDA帕金森病（PD）模型中，左旋多巴首次给药后就已经观察到增强的运动刺激反应，并且在整个CPP测试期间持续不变。与之前对成瘾药物的研究一致，作者发现在左旋多巴给药后长达24小时内，与环境相关的运动激活持续存在，并且在消退后可以通过单次给药重新激发。此外，行为敏化的快速开始是6-OHDA损伤小鼠中观察到的D1R敏化的一个重要相关因素，它代表了赋予左旋多巴奖赏特性的额外因素。这一发现提示了左旋多巴在帕金森病治疗中的潜在机制，同时也为理解药物效应提供了新的视角。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41380-024-02721-3

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