多点开花，多线推进！乳腺癌ADC药物重磅研究抢先看丨2024 ESMO

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撰文丨lily

2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会将于9月13日-17日在西班牙巴塞罗那召开。作为全球规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议之一，诸多重磅研究的最新结果将于会上发布。

抗体药物偶联物（ADC）作为一种新兴的靶向治疗手段，正逐步改变乳腺癌的治疗格局，研究进展备受瞩目。医学界肿瘤频道特整理乳腺癌ADC领域重磅研究摘要，以飨读者。

LBA15

Rates of Pathologic Complete Response (pCR) after Datopotamab Deruxtecan (Dato) plus Durvalumab (Durva) Treatment Strategy in the Neoadjuvant Setting: Results from the I-SPY 2.2 Trial

在新辅助治疗中，Datopotamab Deruxtecan（Dato）联合度伐利尤单抗（Durva）治疗策略后的病理完全缓解（pCR）率：来自I-SPY 2.2试验的结果

汇报专家：Meghna S. Trivedi（美国，纽约）

摘要暂未公布，后续我们将持续更进。

LBA16

Rates of Pathologic Complete Response (pCR) after Datopotamab Deruxtecan (Dato) in the Neoadjuvant setting: Results from the I-SPY 2.2 Trial

新辅助治疗中Datopotamab Deruxtecan（Dato）治疗后的pCR率：来自I-SPY 2.2试验的结果

汇报专家：Katia Khoury（美国，伯明翰）

摘要暂未公布，后续我们将持续更进。

LBA18

Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2+ advanced/metastatic breast cancer (mBC) with or without brain metastases (BM): DESTINYBreast-12 primary results

德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2阳性晚期/转移性乳腺癌（mBC）患者中的应用，无论是否存在脑转移（BM）：DESTINYBreast-12试验的主要结果

汇报专家：Nancy Lin（美国，波士顿）

摘要暂未公布，后续我们将持续跟进。

LBA22

Effects of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs choice of chemotherapy (TPC) on patient-reported outcomes (PROs) in hormone receptor–positive, HER2-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer (mBC): results from DESTINY-Breast06

德曲妥珠单抗（T-DXd）与化疗选择（TPC）对激素受体阳性、HER2低表达或HER2超低表达mBC患者报告结果（PROs）的影响：DESTINY-Breast06研究结果

汇报专家：胡夕春教授（复旦大学附属肿瘤医院）

摘要暂未公布，后续我们将持续跟进。

340O

Efficacy, safety and biomarker analysis of ICARUS-BREAST01: a phase 2 Study of Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in patients (pts) with HR+/HER2- advanced

ICARUS-BREAST01研究的疗效、安全性和生物标志物分析：一项Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）治疗HR+/HER2-晚期患者的II期研究

汇报专家：Barbara Pistilli（法国，维勒朱伊夫）

尽管在HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）患者中，内分泌治疗（ET）联合CDK4/6抑制剂改善了临床结果，但疾病进展后的治疗选择仍然有限。人类表皮生长因子受体-3（HER3）的表达与预后不良与对PI3K/AKT/mTOR抑制剂及ET的耐药性相关。HER3-DXd是由一种抗HER3单克隆抗体通过可裂解的肽链连接子与拓扑异构酶I抑制剂偶联而成的ADC。多中心的、单臂的、II期研究ICARUS-BREAST01旨在探索HER3-DXd在CDK4/6抑制剂和一线化疗后进展的HR+/HER2- ABC患者中的活性、安全性以及缓解/耐药的生物标志物。

被纳入研究的成年患者接受HER3-DXd（5.6mg/kg，静脉注射，Q3W）治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点为由当地研究者评估的确认客观缓解率（cORR）；次要终点则包括临床获益率（CBR）、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DoR）及安全性。研究对血液和肿瘤样本进行了探索性转化分析。

结果显示，截至2024年4月16日，共99例患者被纳入研究，其中19例仍在接受治疗。中位年龄为57.0岁[四分位间距（IQR），48.0-66.0]，既往CDK4/6抑制剂的中位使用时间为13.7个月（IQR，6.5-19.7）。中位随访15.3个月（95%CI：13.0-17.2）时，cORR为53.5%（95%CI：43.2-63.6），CBR为63.6%（95%CI：53.4-73.1）；中位PFS为9.4个月（95%CI：8.1-13.4）；中位DoR为8.7个月（95%CI：8.1-12.5）。不良事件（AEs；任何级别/≥3级）发生在98.0%/55.6%的患者中。不良事件导致20.2%/12.1%的患者减药/停药。最常见治疗相关AE包括恶心（75%；3级5%）、腹泻（53%；3级1%），6名患者出现中心裁定的间质性肺病（ILD）（5例1级，1例2级）。关于HER3表达以及肿瘤和血液样本的转化分析数据将在会上展示。

研究表明，HER3-DXd在接受了二线或更多线治疗后进展的HR+/HER2- ABC患者中显示出具有临床意义的活性和可管理的安全性。需要进一步的研究来确认HER3-DXd在该治疗环境中的作用。

343MO

Unraveling the mechanisms of action and resistance to Trastuzumab deruxtecan (T-DXd): supplementary biomarker analyses from DAISY trial

探索德曲妥珠单抗（T-DXd）的作用机制和耐药性：DAISY试验的补充生物标志物分析

汇报专家：Maria Fernanda Mosele（法国，维勒朱伊夫）

T-DXd是一种抗HER2 ADC，在HER2阳性和HER2低表达的mBC患者中已显示出具有临床意义的疗效。此外，在免疫组织化学（IHC）HER2评分为0的mBC患者中也观察到了抗肿瘤活性。本次分析旨在探讨T-DXd在DAISY试验中的作用和耐药机制。

II期、多中心、开放标签试验DAISY根据HER2表达情况，评估了T-DXd在三组mBC患者中的疗效，并进行了生物标志物分析。疗效和生物标志物结果既往已报道（Mosele等，Nature Medicine 2023）。为了进一步探索T-DXd的作用和耐药机制，本次分析通过在HER2表达水平不同（n=24）的基线和治疗期间活检样本中，使用颗粒酶B（GrB+）染色的多重IHC评估了CD8+ T淋巴细胞的活化情况。此外，对基线HER2 IHC评分为0的活检样本进行了评估（n=20）。最后，通过在基线（n=92）和疾病进展（n=30）时的活检样本进行全外显子组测序来探索耐药性。

结果显示，在C2D1或C3D1进行的组织活检中，使用T-DXd治疗期间GrB+/CD8+ T淋巴细胞的密度没有显著增加（p=0.76）。ERBB2 RNA表达的空间分布与T-DXd的疗效之间未发现显著关联（p=0.39）。此外，在基线和进展时可分析的样本中，未发现任何与耐药性相关的重复性驱动基因改变，亦未发现任何额外的SLX4突变。

分析表明，T-DXd似乎并不激活免疫肿瘤微环境中的CD8+ T淋巴细胞。此外，在HER2非表达mBC患者中，空间ERBB2表达并不是T-DXd疗效的重要决定因素。未发现任何与耐药性相关的重复性驱动基因改变。

344MO

ESG401, a novel Trop2 antibody-drug conjugate (ADC), and its efficacy evidence in HER2-negative metastatic breast cancer with brain metastases

ESG401，一种新型Trop2 ADC药物，及其在HER2阴性转移性乳腺癌伴脑转移中的疗效证据

汇报专家：马飞教授（北京大学肿瘤医院）

对于HER2阴性mBC伴基线脑转移（BMs），治疗仍存在极大的未尽之需。ESG401是一种新型Trop2 ADC，SN38通过专有的稳定可切割连接子偶联到人源化的Trop2单抗上，DAR达到8，既往报道显示其对乳腺癌具有良好的临床疗效。ESG401已在临床前模型中被证明能够抑制BM，其在临床试验中对BM的疗效亟待验证。

这项Ia/b期试验纳入了已治疗/稳定的或新发BM且在入组时不需要治疗的HER2阴性mBC患者。采用RECIST 1.1标准评估全身和BM病变的疗效。无论激素受体状态或既往治疗线数，研究中所有HER2阴性脑转移的患者均纳入本分析。

结果显示，共134例HER2阴性mBC患者入组，其中20例（15%）在基线时有BMs。截至2024年3月20日，16例患者有可评估疗效的BMs，包括9例既往接受过多线治疗的三阴性乳腺癌（TNBC，中位既往治疗线数：5；范围：2-10），5例HR+/HER2-BC（中位既往治疗线数：4；范围：2-5），以及2例一线治疗的TNBC。治疗方案包括6例患者12mg/kg，4例患者14mg/kg，6例患者16mg/kg，分别在第1、8和15天给药，周期为28天。在这16例有BMs的患者中，2例实现了完全颅内缓解（IC-CR），4例为部分颅内缓解，6例的颅内最佳疗效为疾病稳定（SD）。1例患者接受ESG401治疗的最长时间达到了17.7个月（仍在治疗中）。ESG401在有或无BMs患者中的安全性相似。

研究表明，ESG401在既往接受过多线治疗以及一线治疗HER2阴性mBC-BMs患者均显示出令人鼓舞的治疗效果，且在脑转移和全身病变的疗效是一致的。这些发现值得进一步临床评估。

345MO

IBI354 (anti-HER2 antibody-drug conjugate [ADC]) in patients (pts) with advanced solid tumors and breast cancer (BC): results from a phase I study

IBI354 （HER2 ADC药物）在晚期实体瘤和BC患者中的应用：I期研究结果

汇报专家：Christina Teng（澳大利亚，兰德威克）

IBI354是一种由曲妥珠单抗（抗HER2抗体）与拓扑异构酶I抑制剂偶联而成的ADC。本次大会上将报告一项关于IBI354治疗晚期实体肿瘤患者的全球多中心I期研究结果。

研究筛选了标准治疗无效或不耐受的患者。通过IHC（1+/1+/3+）、FISH或NGS评估HER2的改变。IBI354给药方案为0.8-15mg/kg，Q3W或Q2W，并选择≥6mg/kg进行剂量扩展。主要终点为安全性；次要终点包括根据RECIST v1.1评估的ORR、DCR、DoR和PFS。

结果显示，截至2024年3月22日，在中国和澳大利亚共纳入了318例患者（女性：89.9%，中位年龄：56.0岁，ECOG PS 1：73.0%，既往治疗线数≥2：85.8%）。中位治疗持续时间为14.2周（范围：3.1-37.3），其中215例（67.6%）患者仍在接受治疗。在探索的所有剂量水平中，均未发生剂量限制性毒性。257例（80.8%）患者发生了与治疗相关不良事件（TRAEs）。在总队列中，≥3级TRAEs发生率为16.7%[常见的（≥1%）包括中性粒细胞减少（5.3%）、白细胞减少（3.5%）和贫血（2.5%）]，在12mg/kg Q3W剂量组中则为16.0%。11例（4.1%）患者发生了严重TRAEs。各有1例（0.3%）因TRAEs需要减少剂量或停止治疗。未出现TRAEs所致死亡。1例（0.3%）患者出现了1级ILD。

截至2024年4月25日，对于至少进行了一次肿瘤评估的HER2阳性（HER2 2+/FISH+或3+）BC患者（n=44，中位既往治疗线数：4），ORR为61.4%（95% CI：45.5-75.6），DCR为88.6%（95% CI：75.4-96.2）。在各剂量水平中，ORR和DCR分别为6mg/kg Q3W（n=14）的57.1%（95% CI：28.9-82.3）和85.7%（95% CI：57.2-98.2），9mg/kg Q3W（n=15）的53.3%（95% CI：26.6-78.7）和86.7%（95% CI：59.5-98.3），以及12mg/kg Q3W（n=15）的73.3%（95% CI：44.9-92.2）和93.3%（95% CI：68.1-99.8）。对于至少进行了一次肿瘤评估的HER2低表达（HER2 1+或2+/FISH-）BC患者，12mg/kg Q3W剂量组（n=26，中位既往治疗线数：4）的ORR为53.8%（95% CI：33.4-73.4），DCR为88.5%（95% CI：69.8-97.6）。DoR和PFS尚未成熟。

研究表明，IBI354在包括高达12mg/kg在内的剂量范围内均表现出良好的耐受性，在HER2阳性和HER2低表达BC患者中均观察到良好的疗效。

346MO

Trastuzumab Deruxctecan (T-DXd) associated interstitial lung disease (ILD) in a large real-world French cohort of patients with HER2-driven breast cancer and other malignancies

德曲妥珠单抗（T-DXd）相关的ILD：来自法国大型真实世界HER2驱动乳腺癌和其他恶性肿瘤患者队列研究

汇报专家：Lana Elu（法国，巴黎）

德曲妥珠单抗（T-DXd）为HER2驱动癌症的治疗带来了希望，伴随而来的是ILD的重大风险。本报告对来自11个法国中心的600名患者（2019年4月至2023年11月）进行了回顾性研究，通过集中的CT扫描回顾分析了ILD的临床和放射学数据。

结果显示，在600例患者中，大多数为女性（95%），非吸烟者（77%），中位年龄为60岁（IQR，55-73）。患者中的78%曾接受胸部放疗，54%曾接受HER2靶向治疗。HER2驱动乳腺癌最为常见（93%），其中HER2高表达占54%，HER2低表达占39%，3.8%的患者为肺癌。

67例患者（11.2%）发生了ILD，中位发病时间为82天（IQR，49-192），通常缺乏呼吸道症状（51%）。尽管55%的患者有肺转移，但在ILD发病时，80%的患者原发癌症得到了控制。放射学检查结果包括毛玻璃影（87%）和实性病变（61%）。机化性肺炎（OP）是主要的影像学表现（52%），伴有非典型的卵形实变（25%）。9%的病例中观察到弥漫性肺泡损伤（DAD）。ILD的严重程度大多为1-2级（81%）至3-4级（10%），致命性ILD占9%（6/67），特别是4例为DAD模式。在DAD型病例中，ILD发病时间较早，中位时间为51天（IQR，40-55）。仅有19例患者（全部为OP）接受了支气管肺泡灌洗，结果显示淋巴细胞性肺泡炎（95%）。50例患者（75%）停用了T-DXd，其中60%接受了皮质类固醇治疗，60%症状有所改善。与未出现T-DXd-ILD的患者（6/533）相比，出现T-DXd-ILD的患者（16/67）既往发生过ILD的可能性更高（p<0.001）。

研究表明，尽管原发肿瘤得到控制，但鉴于其潜在的严重性，早期发现和针对性管理对于T-DXd诱导ILD至关重要。本研究强调了特定的放射学模式，其中DAD通常是致命的，强调了早期治疗策略的关键性。

349MO

Results from a Phase Ia/Ib Study of ESG401, a Novel Trop2 Antibody-Drug Conjugate, in Patients with Different Subtypes of Metastatic Breast Cancer

新型Trop2抗体药物偶联物ESG401用于不同亚型转移性乳腺癌患者的Ia/Ib期研究

汇报专家：马飞教授（北京大学肿瘤医院）

ESG401是一种新型Trop2 ADC，通过专有的稳定可裂解连接子将SN38偶联至人源化Trop2单抗，DAR为8。本研究旨在评估ESG401对各种亚型mBC的疗效。

这项开放标签、多剂量的Ia/Ib期试验纳入了转移性实体瘤患者。Ia期为剂量递增研究，而Ib期包括三个平行队列：（1）晚期三阴性乳腺癌（TNBC）队列，有2个随机分组，分别接受12mg/kg和14mg/kg的治疗，（2）晚期HR+/HER2-BC队列，有2个随机分组，分别接受12mg/kg和16mg/kg的治疗，以及（3）一线治疗TNBC队列，接受16mg/kg治疗，所有剂量组均在每28天周期的第1、8、15天给药。

结果显示，截至2024年4月29日，共有141例mBC患者（中位年龄52岁）接受了至少一剂ESG401治疗。其中，47例为晚期TNBC患者（中位既往治疗线数：3；范围：1-12），65例为晚期HR+/HER2-BC患者（中位既往治疗线数：3；范围：1-10），27例为一线TNBC患者，以及2例曾接受抗HER2药物治疗（既往治疗线数：3和7）的HER2+BC患者。

晚期HR+/HER2-BC、TNBC、HER2+BC和一线TNBC患者接受ESG401治疗的最长时间分别为23.1、18.6、21.3和11.0个月（所有患者均仍在治疗中）。1例一线TNBC患者实现了完全缓解（CR）。ESG401在不同mBC亚型中的安全性是相似的，最常见的≥3级TRAEs为中性粒细胞减少和白细胞减少。安全性发现与初步分析一致，未发现新的安全信号。

研究表明，ESG401在各种亚型的mBC中均显示出良好和持久的疗效。尽管样本量有限，但在三种类型的晚期和既往接受过大量治疗的BC患者中，未观察到疗效的显著差异。这些发现值得进一步的临床评估。

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责任编辑：Sheep

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