Immunity | 抗体和补体是血栓形成的关键驱动因素

撰文 | 我的闺蜜老红帽

抗体是体液免疫防御的主要组成部分，用以清除衰老细胞，维持机体稳态【1】。除此之外，抗体还可以用于治疗恶性和炎症性疾病【2】。一些临床证据表明，抗体，无论其来源 (内源性/外源性) 或特异性 (多克隆/抗原特异性) 如何，都可促使血栓形成。抗体治疗，包括且不限于抗胸腺细胞球蛋白、抗表皮生长因子受体 (EGFR) ，抗血管内皮生长因子受体 (EGFR) 以及静脉注射免疫球蛋白 (IVIG)【3】，都与高凝状态和血栓并发症有关。这些发现是否与抗体的特定作用模式有关 (也就是它们的抗原特异性) ，或者抗体本身是否具有血栓性尚不清楚【4-7】。不仅是输入人体的外源性治疗性抗体，而且内源性抗体的产生失调也与血栓形成风险增加有关，比如最近报道了多例疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少症、肝素诱导的血小板减少症、抗磷脂综合征、多发性骨髓瘤，以及目前病因不明的单克隆免疫球蛋白病。尽管上述病例还没有找到共性，但是这些内源性抗体的血栓前作用似乎与靶抗原有关，且潜在机制仍不清楚。

与抗体类似，补体系统 (抗体的主要效应臂) 也与血栓形成有关:正常人群补体C3浓度升高与静脉血栓栓塞的风险增加有关。在包括COVID-19在内的传染病中，补体也与血栓形成事件有关。此外，补体活化与血栓性血小板减少性紫癜的血栓前状态有关。在系统性红斑狼疮或原发性自身免疫性溶血性贫血患者中，广泛的自身抗体驱动的补体激活与深静脉血栓形成和补体因子在血小板上沉积的高风险相关。除了抗体触发的补体激活外，抗体非依赖性补体激活也与血栓形成前状态相关：突发性夜间血红蛋白尿 (CD55和CD59) 或非典型溶血性尿毒症综合征 (如因子H) 中补体调节蛋白的基因突变也与血栓形成有关。靶向补体药物在治疗上述这些疾病的同时，也能降低血栓形成的风险。但是，抗体和补体驱动血栓形成的关键机制仍没有研究透彻。

2024年9月2日，来自德国慕尼黑大学的Konstantin Stark等人在Immunity上发表了文章Antibodies and complement are key drivers of thrombosis，发现抗体和补体是小鼠静脉血栓形成的关键驱动因素，治疗性补体抑制可以防止血栓形成，而不会对止血产生负面影响。

静脉血栓栓塞 (VTE) 是一种常见的致命疾病，尽管采取了预防措施，但发病率仍在增加。临床观察表明抗体浓度升高或基于抗体的治疗与血栓事件有关。然而，抗体如何促成血栓形成尚不清楚。在这里，作者揭示了抗体和补体如何共同作为体内血栓形成的中枢介质。作者发现，抗体的作用独立于它们的抗原结合功能，并且发生在两个阶段，每个阶段都由不同种类的抗体主导。首先是第一阶段，深静脉血栓形成期间的血流减少，允许IgM结合内皮细胞，从而形成Toso和聚合免疫球蛋白受体介导的内皮细胞活化，并启动内皮细胞暴露血管性血友病因子和选择素P所诱导的血小板和白细胞募集。其次是第二阶段，血小板活化之后，可以提供促凝剂表面，促进纤维蛋白依赖性和硫酸软骨素A依赖性的IgG沉积，且这一阶段无需考虑抗体的抗原特异性以及Fc受体参与与否。上述两个阶段启动了补体驱动的血小板激活和髓系白细胞募集的恶性循环，最终导致血栓形成。

另外，作者还确定，静脉停滞和covid -19免疫血栓失调的人类中存在上述机制。并且，这种抗体驱动的血栓形成可以通过药物靶向补体来预防。

综上所述，作者的研究结果揭示了一种抗体驱动血栓形成途径，该途径通过IgM受体和聚合免疫球蛋白受体介导的内皮细胞活化，以及随后的IgG介导的补体激活启动血栓形成恶性循环。作者的工作表明，靶向这一血栓形成前轴为血栓形成提供了一种创新的预防和治疗选择，重要的是，它规避了与传统抗凝治疗相关的出血风险，为靶向血栓形成而不影响止血开辟了创新途径。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.08.007

制版人：十一

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