从病理到治疗：深入解析慢阻肺病机制与吸入治疗革新

在当今的慢阻肺病吸入药物治疗中，三联治疗已逐步确立了优选地位。

慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺病）是一种异质性肺部病况，患者气道存在的持续异常（由支气管炎/细支气管炎导致）和/或肺泡（由肺气肿导致）持续异常，会导致以慢性呼吸系统症状，即呼吸困难、咳嗽、痰液产生和/或加重为特征的临床表现，同时气道和肺泡的持续异常，还可导致持续的、通常为进行性的、不完全可逆的气流阻塞[1]。

而有效的慢阻肺病治疗，需要设法达到缓解临床症状、延缓疾病进展、降低急性加重和死亡风险的主要目标，吸入药物治疗是实现上述目标的主要倚仗，且近年来慢阻肺病吸入药物治疗的模式不断优化，已进步到闭合三联吸入药物（ICS/LABA/LAMA）模式，带来了更多临床获益，本文将分析慢阻肺病的深层病理机制，由此介绍吸入药物治疗的必要性和优化之路。

三大深层病理机制，决定慢阻肺病表现

慢阻肺病的经典分型中，包括了支气管炎型和肺气肿型[2]，二者也分别对应着不同的病理改变：支气管炎可导致患者气道肿胀增厚、黏液分泌增加，使气道部分阻塞，空气更难排出肺部，导致空气潴留或过度膨胀，增加吸气难度；而肺气肿会加速肺泡破坏或肺泡壁损伤，使肺泡失去弹性、自然被动呼气受损，进而导致空气潴留和过度充气[3]。

而近年来，随着慢阻肺病发病机制探索的不断深入，学界已总结出慢阻肺病的三大主要病理机制[4]，即：炎症、氧化应激和蛋白酶-抗蛋白酶失衡，正是三大病理机制的各自作用和协同，使得慢阻肺病发生发展，并导致前述的典型病理改变。

图1：慢阻肺病的三大深层病理机制示意图

以三大机制中的炎症为例，炎症可导致患者的小气道狭窄和肺实质破坏，使得气道管腔面积减少、肺弹性回缩能力降低，引发持续性气流受限，且炎症反应还可能在急性加重或感染时加剧[5]；此外，炎症还可能导致黏液高分泌与纤毛功能障碍，促进肺组织纤维化、重构等肺部不可逆性损伤，而外因导致的慢性炎症加重，也往往与慢阻肺病病情恶化相关[6]。

而氧化应激和蛋白酶-抗蛋白酶失衡也同样是慢阻肺病的标志性改变，氧化应激通常包括外源性（吸烟等因素导致）和内源性（与肺部抗氧化应激机制失调有关），可通过促炎、促细胞凋亡、使蛋白酶抑制剂失活以促进蛋白酶/抗蛋白酶失衡等多重机制，协同参与慢阻肺病发生发展[7]；蛋白酶-抗蛋白酶失衡则是导致肺气肿和肺泡壁损伤的关键机制[8]。

发病机制的复杂性和气流阻塞的不完全可逆性，意味着慢阻肺病的治疗不应仅将目标局限于缓解当前症状，而是应同时重视治疗的长期获益，即设法针对发病机制进行干预，以实现延缓疾病进展、降低急性加重和死亡风险的目标，慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）2024[9]已提出，稳定期慢阻肺病治疗的核心目标应包括减轻症状、降低风险两大部分，而实现该目标就需要不断优化临床治疗用药，吸入药物治疗的进步则顺应了临床诊治需求。

图2：GOLD 2024提出的稳定期慢阻肺病治疗目标

闭合三联吸入治疗已成临床优选，

为慢阻肺病患者带来更全面获益

由于慢阻肺病患者数量众多、疾病负担显著，为尽快满足患者迫切的治疗需求，近年来慢阻肺病的药物治疗也在快速进步。与茶碱等常用口服药相比，吸入制剂的疗效和安全性更优，因此是多数情况下的首选治疗药物，且不同作用机制的支气管舒张剂联合治疗优于单一支气管舒张剂治疗[10]，如当前常用的双联吸入治疗方案：长效β2受体激动剂（LABA）/长效抗胆碱能药物（LAMA）。

且吸入治疗还在不断优化升级，多项关键临床研究已经显示，与吸入性糖皮质激素（ICS）/LABA及LAMA/LABA的双联吸入治疗相比，由ICS/LABA/LAMA组成的闭合三联吸入药物疗法，可通过三者协同更好地改善肺功能及健康状态，减轻慢阻肺病疾病症状，并能减少患者急性加重[11]。

图3：ICS/LABA/LAMA三联吸入治疗的协同作用机制

ETHOS是一项探索固定三联吸入药物在慢阻肺病患者中疗效与安全性的Ⅲ期临床随机对照试验。其研究结果显示，相较于ICS/LABA和LAMA/LABA，使用闭合三联吸入药物可使慢阻肺病患者在52周治疗期内，中度或重度急性加重发生率分别显著减少13%（RR：0.87；95%CI，0.79~0.95；P=0.003）和24%（RR：0.76；95%CI，0.69~0.83；P＜0.001）[11]。此外，相较于LABA/LAMA治疗，闭合三联吸入药物还可使患者全因死亡风险下降49%（HR=0.51，未调整P=0.0035a）[12]。

另一项Ⅲ期多中心临床随机对照研究（IMPACT研究）同样探讨了固定三联吸入药物在慢阻肺病患者中的疗效，其结果显示，使用闭合三联吸入药物的慢阻肺病患者年急性加重住院率为0.13，相较于使用LABA/LAMA降低了34%（RR：0.66，P＜0.001）[13]。

基于三联治疗的明确优势，2024版GOLD也指出，唯有b固定三联治疗可同时降低慢阻肺病患者的急性加重（相较于ICS/LABA和LABA/LAMA）和死亡风险（相较于LABA/LAMA），并推荐符合适应症的慢阻肺病患者初始治疗使用固定三联吸入药物[9]。

· 小结 ·

慢阻肺病的发病机制相当复杂，当前仍未完全阐明，但基于已知的关键发病机制，近年来慢阻肺病的药物治疗，特别是吸入药物治疗不断优化升级，当前以固定三联为代表的吸入治疗药物，已被证实疗效显著优于双联吸入治疗，三联治疗的广泛应用将为实现慢阻肺病治疗目标提供重要手段，也为广大慢阻肺病患者带来了更多的选择与希望。

a：由于I类错误等级控制策略中的一个终点未达到显著性，因此P值被视为未调整。这些结果在本质上是观察性的，治疗组间的任何比较在解释上应该谨慎。

b：GOLD2024指南提及，药物治疗中，唯有三联治疗与双支扩相比，相对死亡风险降低。

参考文献：

[1]Celli B, et al. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2022, 206(11): 1317-1325.

[2]Corlateanu A, et al. Pulmonology, 2020, 26(2): 95-100.

[3]Rodrigues S O, et al. Pharmaceuticals, 2021, 14(10): 979.

[4]Fischer BM, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2011;6:413-421.

[5]Polosukhin VV, et al. Thorax. 2021;76(11):1079-1088.

[6]Rodrigues SO, et al. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(10):979. Published 2021 Sep 26.

[7]Barnes PJ. Antioxidants (Basel). 2022;11(5):965. Published 2022 May 13.

[8]Djekic UV, et al. Pharmacol Ther. 2009;121(2):132-146.

[9]Global Sarategy For Prevention, Diagnosis And Management Of Chronic Obstructive Pulmonary Diseas: 2024 Report.

[10]中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组, 等. 中华结核和呼吸杂志, 2021, 44(3) : 170-205.

[11]Rabe K F, et al. New England Journal of Medicine, 2020, 383(1): 35-48.

[12]Martinez FJ, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2021;203(5):553-564.

[13]Lipson DA, et al. N Engl J Med. 2018;378(18):1671-1680.

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