破局肺癌三代药耐药困局，5种联合用药方案谁是“最优解”？

作者：Tony

一般来说，在确诊为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）之后会进行基因检测，如果发现是EGFR基因突变就用EGFR靶向药，如果是MET基因突变则使用MET靶向药。

然而，为了增强靶向治疗的疗效，或者缓解耐药问题，「两药联用」的治疗方案也在近年来备受关注，研究者希望通过“1+1＞2”的效果，为患者带来更多选择。

“埃万妥单抗+拉泽替尼”治疗EGFR突变NSCLC

当前，以奥希替尼为代表的EGFR-TKI已经成为EGFR突变NSCLC患者的标准治疗选择，然而使用EGFR-TKI治疗后不可避免地会发生耐药，譬如，MET扩增作为EGFR-TKI治疗耐药后旁路激活途径中常见的耐药机制之一，其可通过持续激活EGFR下游的信号通路，进而促进肿瘤细胞的增殖，抑制其凋亡。

在民间，埃万妥单抗常被病友们视为“第四代EGFR-TKI”，是具有EGFR和MET双靶点的特异性抗体；拉泽替尼是一种具有血脑屏障穿透能力的第三代EGFR-TKI，对脑转移病灶有较好的控制率。

近日，上海市胸科医院陆舜教授团队在《新英格兰医学杂志》刊文，通过埃万妥单抗+拉泽替尼的联合疗法，与奥希替尼单药治疗对比，为EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC一线治疗带来了新的策略[1]。

本项研究共招募了1074名晚期NSCLC患者，其中，埃万妥单抗+拉泽替尼组429例，奥希替尼组429例，拉泽替尼组216例。研究的主要终点是埃万妥单抗+拉泽替尼组对比奥希替尼组的PFS。

根据研究结果，埃万妥单抗+拉泽替尼组对比奥希替尼组，中位PFS为23.7个月 vs. 16.6个月，ORR为86% vs. 85%，拉泽替尼组中位PFS为18.5个月。在确认达到缓解的患者中（埃万妥单抗+拉泽替尼组336例，奥希替尼组314例），中位缓解持续时间（DoR）为25.8个月 vs. 16.8个月。主要不良事件是EGFR相关毒性效应，埃万妥单抗+拉泽替尼组和奥希替尼组因治疗相关不良事件导致的所有药物停药率为10% vs. 3%。

总结

这项研究显示了“埃万妥单抗+拉泽替尼”联合用药在治疗EGFR突变晚期NSCLC方面的潜力和前景，但在临床实践中还需要关注甲沟炎、输液反应和VTE等不良反应的管控，让患者耐受性进一步提高，从而带来更多生存获益。

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MET靶向药+EGFR靶向药，也行！

上述提到的埃万妥单抗，是靶向EGFR和MET的“双抗”药物。那么，如果将MET靶向药和EGFR靶向药联用，是否也能针对晚期EGFR突变NSCLC取得不错的疗效呢？

1、“卡马替尼+纳扎替尼”

6月12日，国家药监局（NMPA）批准了卡马替尼用于未经系统治疗的携带METex14跳跃突变的NSCLC成人患者。既往研究显示[2]，卡马替尼一线治疗METex14跳跃突变NSCLC， ORR为68.3%，DCR为98.3%，中位PFS为12.5个月，中位OS为25.5个月，超过了2年；同时在研究中，中国患者的颅内完全缓解率（iCR）为50%，显示出不错的脑转移控制效果。

而最新研究显示，“卡马替尼+纳扎替尼”对EGFR突变晚期NSCLC患者也表现出良好的抗肿瘤作用[3]。纳扎替尼是第三代EGFR-TKI，选择性靶向EGFR常见突变，对脑转移控制率较好。

在1b期研究中，经第一代或第二代EGFR-TKI治疗进展的患者，接受递增剂量的卡马替尼+纳扎替尼。确定最大耐受剂量和推荐二期剂量后，进入2期研究。患者根据突变状态和既往治疗分为4组，主要终点是ORR和安全性：

• 第1组：空腹服药；对EGFR-TKI产生耐药；1-3线既往治疗；EGFR L858R/外显子19缺失；任意T790M/MET状态
• 第2组：空腹服药；未接受过EGFR-TKI治疗；0-2线既往治疗；原发性T790M+；任意MET状态
• 第3组：空腹服药；未经治疗；EGFR L858R/外显子19缺失；T790M-；任意MET状态
• 第4组：随食物服药；0-2线既往治疗；EGFR L858R/外显子19缺失；任意T790M/MET状态

根据研究结果，第1组（52人）、第2组（3人）、第3组（47人）和第4组（42人）的ORR分别为28.8%、33.3%、61.7%和42.9%。第1组加上1b期服用推荐剂量的患者中，MET+（24人）、MET-（42人）、T790M+（29人）和T790M-（34人）患者的ORR分别为45.8%、26.2%、37.9%和32.4%。常见的不良事件包括外周水肿、恶心、腹泻和斑丘疹。

总结

“卡马替尼+纳扎替尼”的组合，针对EGFR-TKI耐药且具有EGFR突变的NSCLC患者显示出不错的抗肿瘤疗效，并且总体安全性可控，有潜力成为相关患者群体治疗新的希望。

2、“特泊替尼+奥希替尼”

近日，广东省人民医院吴一龙教授团队在LancetOncology期刊发表论文显示[4]，“特泊替尼+奥希替尼”在EGFR突变的NSCLC和MET扩增患者中显示出良好的活性和可接受的安全性，作为一线奥希替尼耐药的机制，这将有潜力成为一种节省化疗的口服靶向治疗方案。

特泊替尼于2023年12月在我国获批上市，用于治疗METex14跳跃突变的局部晚期或转移性‌NSCLC。

该研究纳入了128例患者，并开始使用特泊替尼+奥希替尼。主要活性分析人群包括98例确诊的MET扩增患者，既往一线奥希替尼治疗，随访至少9个月。确诊客观有效率为50.0% (98例患者中49例)。最常见的与治疗相关的3级或更严重的不良事件是外周水肿、食欲下降、心电图QT间期延长和肺炎。16例患者报告了严重的治疗相关不良事件。

总结

该研究表明，特泊替尼+奥希替尼对EGFR突变的NSCLC患者提供了有希望的临床益处和可管理的安全性。当患者一线奥希替尼治疗后疾病进展，并且有MET扩增，该联合方案将是一种潜在的节省化疗的口服靶向治疗选择，且能为不能静脉注射的患者带来新希望。

3、“赛沃替尼+奥希替尼”

2024美国癌症研究协会（AACR）年会上，报道了一项评估“赛沃替尼+奥希替尼”用于治疗奥希替尼治疗后进展，EGFR阳性并携带MET扩增晚期NSCLC疗效及安全性的临床研究[5]。

研究设计

该研究共纳入30例确诊MET扩增，既往接受过至少一线奥希替尼治疗并出现疾病进展的EGFR敏感突变患者。患者按1:1随机分配接受“赛沃替尼+奥希替尼”或“赛沃替尼+安慰剂”进行治疗，直至患者疾病进展或出现不可耐受的毒性及其他治疗终止指标。

研究结果显示，在全体人群中，“赛沃替尼+奥希替尼”组患者（14人）ORR为57%，中位PFS为7.4个月，而“赛沃替尼+安慰剂”组患者（16人）ORR为13%，中位PFS为1.6个月。安全性方面，两组的3级及以上不良反应发生率为21%和31%，常见不良反应为恶心、外周性水肿以及呕吐。

总结

总而言之，“赛沃替尼+奥希替尼”的双靶联合治疗方案在MET扩增导致出现EGFR-TKI耐药患者的临床治疗中可展现出更好的肿瘤缓解深度以及更为持久的缓解时间，也说明了双靶联合方案在患者治疗过程中的充分性与必要性。

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没有EGFR突变时，“MET靶向药+免疫”显疗效

因为总体疗效的不乐观，EGFR突变常被排除在NSCLC免疫治疗临床研究之外。而MET基因则参与了人体免疫功能的调节，从而抑制抗癌的免疫反应，MET基因激活可能在肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用。

一些临床前的研究表明，通过使用卡马替尼等MET靶向药，可以增强肿瘤的免疫细胞浸润，增强包括PD-1在内的不同免疫疗法的疗效。不管肿瘤细胞的增殖是否依赖MET基因，都能观察到MET靶向药对免疫治疗的促进作用。

近期，发表于Lung Cancer期刊上的一项研究，就将卡马替尼与PD-1抑制剂纳武利尤单抗（O药）联用，以此来观察是否能起到更好的治疗效果[6]。

研究纳入对象是没有EGFR突变（EGFR野生型）晚期肺癌患者，患者经系统治疗病情再度进展后，使用卡马替尼+O药。同时研究根据相关检测确认是否存在METex14跳跃突变、MET扩增和MET过表达，将患者分为高MET组（16人）和低MET组（30人）。

研究结果显示，高MET组和低MET组均达到主要终点。两组患者平均6个月PFS率分别为 68.9%和50.9%，中位PFS分别为6.2个月和4.2个月，总体的病情缓解率分别为25%和16.7%。最常见的治疗相关不良事件是恶心、外周水肿和血肌酐升高。

总结

在没有EGFR突变的晚期NSCLC患者中，卡马替尼+O药的组合显示出临床活性和可控的安全性，而且患者使用这两个药物能否起效与MET基因突变状态无关。

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小结

结合上述研究，我们看到了「两药联用」在破局耐药，以及增强疗效方面的优势，也期待更多具备循证医学证据的药物联用方案面世，帮助更多患者。

不过，抗肿瘤治疗是一个非常个性化的过程，患者是否适合“”两药”乃至“多药”的联用方案，仍需经过医学个性化的甄别。这其中，不仅需要对药物叠加后安全性方面进行考虑，同时，药物的经济性、可及性、便利性等因素，也应该在考量范围之内。

当然，如果将来能有一种疗效更强，副作用更小，更易被患者接受的联合治疗方案，那就再好不过了！

参考文献

[1] Cho BC, Lu S, Felip E, et al. Amivantamab plus Lazertinib in Previously UntreatedEGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2024Jun 26.

[2] Wol f J, et al. Capmat i n ib i n MET exon 14-mutated, advanced NSCLC: Updated results from the GEOMETRY mono-1 study. J Clin Oncol, 2021, 39(15_suppl): abstr 9020.

[3] Felip E , Metro G , Soo R A ,et al.Capmatinib Plus Nazartinib in Patients With EGFR-Mutated Non–Small Cell Lung Cancer[J].European Journal of Cancer[2024-07-31].DOI:10.1016/j.ejca.2024.114182.

[4] https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(24)00270-5/abstract#%20

[5] J.-H. Yang, Y.-M. Chen , U. Batra, et al. Savolitinib（savo）+ osimertinib（osi）vs savo + placebo（PBO）in patients（pts）with EGFR-mutated（EGFRm）, MET-amplified advanced NSCLC with progression on osi. 2024 AACR, CT 251.

[6] https://www.lungcancerjournal.info/article/S0169-5002(24)00354-4/abstract

文章声明：本文中所涉及的信息旨在传递医药前沿信息和研究进展，不涉及诊疗方案推荐，临床上请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。