上海
2024年9月1日，复旦大学生命科学学院遗传工程国家重点实验室刘铁民研究团队在Nature communications发表“Feedforward inhibition of stress by brainstem neuropeptide Y neurons”，揭示了脑干中的神经肽Y(NPY)神经元在应激反应中发挥的前馈抑制作用。前馈抑制是一种神经调节机制，其中某个信号或事件在主要生理反应发生之前就已经开始抑制该反应，从而提前准备系统应对即将到来的变化或挑战。
抵抗压力是哺乳动物功能的关键决定因素。尽管许多研究已经揭示了启动和调节压力反应的神经回路，但关于大脑如何抵抗压力并防止过度反应并不清楚。作者鉴定了位于中缝背核和腹外侧导水管周围灰质区域（DRN/vlPAG）的一群神经肽Y（NPY）神经元，它们在雄性小鼠中具有抗焦虑效应。NPYDRN/vlPAG神经元能被各种压力刺激迅速激活。抑制这些神经元加剧了压力期间的厌食和焦虑反应，而激活这些神经元则显著改善了急性压力引起的厌食和焦虑水平。此外，NPYDRN/vlPAG神经元通过抑制性投射到室旁丘脑（PVT）和下丘脑外侧区（LH），发挥不同但协同的抗焦虑效应。总之，作者的发现揭示了压力抵抗背后的前馈抑制神经机制，提出NPYDRN/vlPAG神经元作为压力相关障碍的潜在治疗靶点。
图一 NPYDRN/vlPAG神经元被急性新奇压力激活
作者首先采用急性新奇压力范式探究具有抗焦虑作用的NPY神经元，其中群居的小鼠被单独转移到没有垫料材料的新空笼子中，持续24小时。新奇压力明显抑制了前4小时的摄食，随后在4-24小时内食物摄入量增加，这可能由于恢复体内稳态的补偿效应。整个压力期间的24小时总摄食量并没有显著变化。在后续实验中测量了新奇压力期间24小时的食物摄入量，因为24小时足以捕捉到摄食抑制和随后恢复的整个动态过程。此外，1小时新奇压力显著增加了血清中的皮质酮水平。作者运用高架十字迷宫（EPM）和旷场测试（OFT）评估了急性新奇压力如何的影响，2小时新奇压力显著减少了小鼠在EPM开放臂花费的时间，以及在OFT中心区域花费的时间和行进的距离，新奇压力没有影响动物的运动活动，这些结果表明新奇压力引起急性厌食和增加压力水平。作者进行了全脑cFos免疫染色，以识别急性新奇压力激活的神经元。观察到在多个与压力相关的脑区，PVT、PVN和基底外侧杏仁核（BLA）中cFos信号显著增加。此外，在暴露于压力小鼠的DRN/vlPAG中，Fos+神经元的数量显著多于对照小鼠。在DRN/vlPAG区域的Fos+神经元中有相当一部分是NPY神经元，这表明NPYDRN/vlPAG神经元被急性新奇压力激活。为了进一步揭示NPYDRN/vlPAG神经元对压力的动态活动，作者在自由行为的小鼠中进行了NPYDRN/vlPAG神经元钙信号的光纤记录。在新奇压力测试中，当小鼠从家笼转移到新空笼时，NPYDRN/vlPAG神经元活动短暂增加。接下来将新奇压力延长至4小时，并记录了长期新奇压力前后的NPYDRN/vlPAG神经元活动。长期新奇压力期间或之后NPYDRN/vlPAG神经元没有明显变化。以上数据表明NPYDRN/vlPAG神经元对急性新奇压力的开始反应迅速且强烈。
图二 NPYDRN/vlPAG神经元对于抵抗新奇压力引起的厌食至关重要
作者采用化学遗传学抑制操纵NPYDRN/vlPAG神经元探究其在调节压力反应中的作用。在新奇压力前半小时，通过腹腔注射CNO（2 mg/kg）到NPYhM4Di小鼠中以抑制NPYDRN/vlPAG神经元。有趣的是，抑制NPYDRN/vlPAG神经元不仅加剧了新奇压力引起的厌食，而且在整个压力期间的24小时总摄食量也有所下降。这些结果表明，抑制NPYDRN/vlPAG神经元会加剧急性新奇压力引起的厌食。激活NPYDRN/vlPAG神经元，完全逆转了新奇压力引起的厌食。NPYDRN/vlPAG神经元激活对新奇压力引起的24小时摄食量没有变化。这些结果表明，NPYDRN/vlPAG神经元足以抵抗新奇压力引起的急性厌食，而不改变24小时总摄食量，从而作为应激反应抵抗的神经元群体。
图三 光遗传学激活NPYDRN/vlPAG神经元减轻压力引起的厌食并传递正向价值
为了评估NPYDRN/vlPAG神经元的即时抗压力效果，作者采用了光遗传学激活NPYDRN/vlPAG神经元。在整个光遗传学实验期间，NPYhChR2小鼠被单独放置在测试室中模拟急性新奇压力环境。光遗传学激活NPYDRN/vlPAG神经元增加了1小时的食物摄入量。与化学遗传学操纵不同，在整个2小时新奇压力期间的光激活并没有改变EPM的开放臂或OFT中心区域的停留时间。光遗传学抑制NPYDRN/vlPAG神经元进行实时位置偏好测试（RTPP），在刺激中，一旦小鼠移动到激光配对的一侧，激光就会开启，NPYhChR2小鼠表现出对激光刺激配对室的偏好，而NPYGtACR1小鼠表现出对激光刺激配对室的厌恶。这些结果表明，NPYDRN/vlPAG神经元传递正向情感价值，进一步验证了它们的抗焦虑效应。
脑干中的NPY神经元能够在压力信号完全激活整个应激反应之前就开始抑制应激反应，这是一种预防性的调节机制，有助于维持身体的稳态。这一发现对于理解应激反应的神经生物学机制具有重要意义，并可能为开发新的治疗策略提供线索，特别是针对焦虑症、抑郁症以及其他与应激相关的心理和生理障碍。
文章原文
https://doi.org/10.1038/s41467-024-51956-9
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