ESC 2024 | 田庄教授：ATTR-CA药物治疗的探索和展望

基因沉默类药物为ATTR-CA治疗带来了新的希望。

转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变（ATTR-CA）是转甲状腺素蛋白（TTR）在心肌间质沉积所致，临床主要表现为心衰和心律失常。由于疾病表现缺乏特异性，加之临床医生对其认识不足和缺乏有效治疗手段，导致ATTR-CA误诊率高、诊断延迟，严重影响患者的生活质量和生存率。

近年来，在ATTR-CA的药物治疗领域取得了显著进展，有效药物的问世使ATTR-CA患者的预后得到极大改善。2024年8月30日-9月2日，欧洲心脏病学会（ESC）年会于英国伦敦举行。在此次ESC大会中有哪些关于ATTR-CA药物治疗的最新研究成果？医学界特邀北京协和医院田庄教授介绍ATTR-CA药物治疗进展并解读HELIOS-B研究结果。现整理如下，以飨读者。

ATTR-CA的临床表现

淀粉样变是一种系统性疾病，由体内可溶性蛋白发生错误折叠形成不可溶的淀粉样蛋白纤维，并沉积于组织间隙之中，进而引发一系列组织及器官的功能损害。心脏是淀粉样变的主要受累器官，其受累程度将直接影响了患者的预后。目前已鉴定出30多种淀粉样前体蛋白，其中以骨髓浆细胞合成的免疫球蛋白轻链和肝细胞合成的转甲状腺素蛋白最多见。这些蛋白沉积于心肌间质，导致心脏形态和功能异常，称为心脏淀粉样变（CA）。

田庄教授介绍，TTR是由肝脏合成的生理蛋白，正常情况下为四聚体，在年龄增长、体内微环境及基因突变等情况下，解离成单体并错误折叠为淀粉样物质后沉积于心肌间质，导致心肌病变，即为ATTR-CA。

在临床上，ATTR-CA患者心脏上的主要表现为左心室肥厚、心衰，常伴有快速性或缓慢性心律失常。此外，淀粉样物质还可沉积于心脏外的组织和脏器引起各种心脏外表现，在ATTR-CA患者中，最常见的心外表现为多发周围感觉运动神经病变，表现为首发于下肢、自远端至近端的神经性疼痛和感觉异常，之后出现运动功能受损、肌无力等。当自主神经功能受累时，则表现为出汗障碍、便秘与腹泻交替、体位性低血压和尿潴留等。

ATTR-CA药物治疗现状

田庄教授表示，经过多年的基础研究和临床实践，ATTR-CA的治疗已取得了长足的进步。由于TTR由肝脏合成，既往将原位肝移植作为治疗ATTRm-CA周围神经病变的主要方法。目前存在有效药物的情况下，原位肝移植已并非ATTR-CA患者的一线治疗。

目前针对ATTR-CA的治疗靶点包括抑制TTR合成的药物和稳定TTR的药物。作为稳定TTR的药物，氯苯唑酸与TTR结合后能减少四聚体解离，从而抑制TTR淀粉样蛋白原纤维的形成。临床研究显示，氯苯唑酸显著降低ATTR-CA患者的全因死亡和心血管相关住院率[1]。由此，氯苯唑酸成为全球公认的改善ATTR-CA患者预后的药物。尽管如此，临床实践中仍观察到部分患者对其治疗反应未达预期，这提示我们仍需不断探索和优化治疗手段。

目前，已有多种新型药物进入临床试验阶段，特别是利用基因沉默技术，包括阻止TTR基因表达的小干扰RNA和反义寡核苷酸等。这些药物展现了在ATTR-CA患者外周神经病变中的积极疗效，已被批准用于治疗ATTR-CA的多发性周围神经病变。然而，对于心脏受累的患者，相关临床研究尚在进行中。此外，从基因编辑的角度来看，CRISPR-Cas9技术作为前沿技术手段已用于ATTR-CA治疗。该技术通过精准编辑肝脏中的TTR基因，从根本上阻断TTR蛋白的生成，有望实现单次治疗即达到疾病长期控制的效果，为患者带来更为持久的益处。

HELIOS-B研究：

或为ATTR-CA患者带来新的药物治疗选择

在今年ESC大会上公布的众多基因沉默类药物治疗ATTR-CA的研究中，HELIOS-B研究结果最为引人注目[2]。田庄教授介绍HELIOS-B研究是随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，研究评估了小干扰RNA类药物Vutrisiran治疗ATTR-CA患者的疗效和安全性。研究共纳入655名ATTR-CA，分为安慰剂组和Vutrisiran治疗组。研究主要终点为全因死亡及心血管事件复发的复合指标，将分别在总人群中和单药治疗人群中（基线时未接受氯苯唑酸治疗）中进行评估。

研究结果显示，在主要终点上，与安慰剂相比，在总人群中Vutrisiran显著降低全因死亡或复发心血管事件风险28%（HR 0.72；95%CI：0.56~0.93；P=0.01）；在单药治疗人群中，Vutrisiran降低主要终点风险达33%（HR 0.67；95%CI：0.49~0.93；P=0.02）。

在次要终点上，与安慰剂相比，Vutrisiran在42个月内将总人群中的全因死亡率降低了36%（HR 0.64；95%CI：0.46~0.90；P=0.01）；在单药治疗人群中降低了35%（HR 0.65；95%CI：0.47~0.91；P=0.045）。此外，在总人群中，与安慰剂相比，Vutrisiran治疗患者6分钟步行测试总距离（与基线时相比）下降较小（最小二乘平均差：26.5m；95%CI：13.4~39.6；P<0.001）和堪萨斯城心肌病调查问卷总评分（KCCQ-OS）下降较少（最小二乘平均差：5.8分；95%CI：2.4~9.2；P<0.001）。在单药治疗人群中也观察到类似获益（如图1所示）。

图1：HELIOS-B研究主要结果

田庄教授认为，考虑到治疗组中近40%的患者已在服用氯苯唑酸，虽然统计分析尚未直接对比两药联用与单用的差异，但我们有理由推测，Vutrisiran在氯苯唑酸治疗基础上可能进一步改善患者的预后，期待未来研究能给出更明确的答案。

最后，田庄教授介绍目前有一款反义寡核苷酸药物——Eplontersen正在进行III期CARDIO-TTRansform研究，旨在评估其治疗ATTR-CA的疗效和安全性。研究共纳入1400例ATTR-CA患者。研究中将比较Eplontersen/氯苯唑酸联合与Eplontersen单药的疗效差异，以回答联合用药是否更优的问题。期待研究结果早日出炉。

总结

随着医学研究的深入，针对ATTR-CA的药物治疗已取得长足进步。今年ESC大会上的HELIOS-B研究或为ATTR-CA患者提供了新的治疗。相信未来随着基因治疗技术的进步、更多药物研究的开展和联合用药策略的优化，ATTR-CA患者的预后会进一步改善。

专家简介

田庄 教授

• 主任医师，教授，博士研究生导师。北京协和医院国际医疗部副主任

• 1999年7月毕业于中国协和医科大学，获博士学位，之后进入北京协和医院工作

• 主持十四五国家重点研发计划“系统性红斑狼疮重要脏器损害诊治体系”子课题

• 北京自然科学基金1项，作为单位负责人承担十三五国家重点研发计划“罕见病临床队列研究”

• 社会任职：中华医学会心血管病学分会心衰学组委员；中华医学会罕见病学分会委员；北京医学会临床药学分会副主任委员；中国医师协会心血管内科医师分会心血管精准医学与罕见病学组副组长

小调研

参考文献：

[1].Disparities in Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Utilization among Heart Failure Patients with Different Ejection Fraction in China: findings from China Cardiovascular Association Database-Heart Failure Center ESC 2024

[2]. HELIOS-B - Primary results from phase 3 study of vutrisiran in patients with transthyretin amyloidosis with cardiomyopathy. 2024 ESC

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