Nature子刊：王海/聂广军/冉海涛团队设计新型纳米结构，提高癌症免疫治疗效果

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

基于免疫检查点阻断（ICB）的癌症免疫疗法已在多种癌症中显示出有前景的临床效果。然而，临床观察表明，只有一部分癌症患者能够ICB免疫疗法中获得持久的临床益处。

介导免疫耐受的机制可能是由于建立了免疫抑制性的肿瘤微环境（TME），这限制了细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的浸润和消耗，包括肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、髓源性抑制细胞（MDSC）、肿瘤相关中性粒细胞（TAN）、未成熟树突状细胞（iDC）和调节性T细胞（Treg）。因此，逆转免疫抑制障碍已被广泛研究，以提高ICB免疫疗法的效果，特别是在实体瘤的治疗中。

尽管肿瘤和淋巴器官内树突状细胞（DC）的数量较少，但研究表明，树突状细胞的成熟对于肿瘤特异性免疫的激活至关重要。为了诱导成熟树突状细胞触发初始免疫反应，近几十年来已发现病原体相关分子模式（PAMP）和危险相关分子模式（DAMP）。除了这些危险信号外，树突状细胞的功能（包括成熟、细胞因子产生和迁移）也受到电生理反应的调节。树突状细胞具有各种功能性离子通道，能够使金属离子流入或流出。重要的是，树突状细胞中细胞溶质钾离子（K+）和钙离子（Ca2+）的浓度与树突状细胞的成熟密切相关。

2024年8月26日，国家纳米科学中心王海聂广军、重庆医科大学第二附属医院冉海涛等人在 Nature 子刊Nature Nanotechnology上发表了题为：Metal-ion-chelating phenylalanine nanostructures reverse immune dysfunction and sensitize breast tumour to immune checkpoint blockade 的研究论文。

该研究成功构建了能够调控离子通道的金属离子螯合的L-苯丙氨酸纳米结构，通过调控树突状细胞内的钾离子（K+）和钙离子（Ca2+），促进先天免疫反应的激活，重塑肿瘤的免疫抑制性微环境，显著提高免疫检查点阻断（ICB）疗法的治疗效果。而短期饥饿（STS）能够进一步改善该纳米结构介导的癌症免疫治疗效果。

鉴于细胞膜中的离子内流和外流受到离子通道的严格调控，研究团队提出了一种利用金属离子螯合的L-苯丙氨酸（L-Phe）纳米结构来调控树突状细胞（DC）的电生理行为以增强免疫检查点阻断（ICB）免疫治疗的策略。

如下图所示，镁离子（Mg2+）、亚铁离子（Fe2+）和锌离子（Zn2+）分别与L-Phe组装形成纳米球（Ph-Mg）、纳米针（Ph-Fe）和纳米片（Ph-Zn）。这些纳米结构并不稳定，会在溶酶体的酸性环境中解体。模拟显示，金属离子螯合的L-Phe二聚体是最稳定的构象，并且可以打开钾离子通道Kv1.3。

伴随着钾离子（K+）外流，去极化诱导的钙离子（Ca2+）内流入树突状细胞激活钙调蛋白（CaM）调控的NF-κB通路，促进树突状细胞成熟并触发促炎细胞因子的分泌。此外，树突状细胞对纳米结构的摄取可能诱导组织蛋白酶B的释放，其与K+外流一起激活炎症小体通路以促进树突状细胞成熟。值得注意的是，在短期饥饿（STS）条件下，树突状细胞的成熟会进一步得到加强。

在小鼠体内的研究表明，金属离子螯合的L-苯丙氨酸纳米结构触发树突状细胞成熟，能够提高抗PD-1抗体（aPD1）的癌症治疗效果，显著缩小肿瘤体积，再结合短期饥饿（STS），能够进一步提高癌症治疗效果。

纳米结构增强ICB治疗

总的来说，该研究证明了金属离子螯合L-苯丙氨酸纳米结构与短期饥饿（STS）协同作用，重塑乳腺癌和结直肠癌的免疫抑制微环境。这些纳米结构调节树突状细胞的电生理行为，并通过NLRP3炎性小体和钙介导的NF-κB通路激活它们。短期饥饿通过氨基酸转运体促进纳米结构的细胞摄取，并在树突状细胞成熟和肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）反应中发挥关键作用。这项研究证明了金属离子螯合的L-苯丙氨酸纳米结构在激活免疫应答中的潜在作用，以及短期饥饿（STS）在改善纳米材料介导的癌症免疫治疗中的作用。

国家纳米科学中心王海聂广军、重庆医科大学第二附属医院冉海涛为论文共同通讯作者，国家纳米科学中心联合培养博士毕业生谭米肖曹国梁为论文共同第一作者。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41565-024-01758-3