上海
撰文丨雪月
II型免疫反应在维持组织稳态和提供保护性免疫反应方面发挥着至关重要的作用，特别是在组织修复、过敏性疾病和抗寄生虫免疫中。II型免疫反应的主要效应细胞包括先天淋巴细胞ILCs和适应性T辅助细胞 （Th2细胞） ，这些细胞的生成和功能依赖于转录因子GATA3。GATA3在ILC2s和Th2细胞中的表达进一步上调，驱动II型免疫反应。然而，GATA3这种关键调控因子的上调机制尚不完全清楚，这限制了对II型免疫反应在健康和疾病中的作用的理解。
GATA3的调控对于维持II型免疫反应的动态平衡至关重要。虽然GATA3被认为是Th2细胞和ILC2s的“主控”调节因子，但它也是所有ILC家族成员和所有T细胞发育所必需的。因此，在未激活的状态下维持适度的GATA3表达，而在需要时上调以支持II型免疫反应，是一个复杂且高度受控的过程。特别是，在应对细菌、病毒和真菌感染时，GATA3需要保持在较低水平，以避免抑制I型和III型免疫反应。
来自英国剑桥MRC分子生物学实验室Andrew N. J. McKenzie团队在Science上发表题为Mef2d potentiates type-2 immune responses and allergic lung inflammation的文章。本文通过筛选发现Mef2d是II型免疫反应中的关键调控因子，通过抑制Regnase-1的表达，增强了ILC2对IL-33的响应，进而促进GATA3和IL-13的表达。
作者使用CRISPR-Cas9筛选技术，通过转基因小鼠模型对GATA3和IL-13的调控因子进行筛选。作者首先将sgRNA文库转导至来源于报告基因小鼠的普通淋巴前体细胞，随后通过流式细胞术对ILC2s的发育和分化进行分析。筛选结果显示，Mef2d是GATA3和IL-13的关键调控因子。进一步的分析验证了Mef2d在ILC2s中的表达与GATA3的上调和IL-13的分泌密切相关。
作者通过生成Mef2d缺失小鼠 （Il7rCreMef2df/f） ，研究Mef2d在II型免疫反应中的作用。作者对Mef2d缺失小鼠和对照小鼠进行不同免疫应激处理，如IL-33和Alternaria alternata过敏原的鼻内给药，随后评估肺部ILC2s、Th2细胞及相关免疫细胞的数量和功能。结果显示Mef2d缺失小鼠在IL-33和Alternaria alternata刺激下，表现出显著减少的ILC2s和Th2细胞数量，以及降低的GATA3和IL-13表达水平。此外，Mef2d缺失小鼠的肺部嗜酸性粒细胞和M2巨噬细胞数量也明显减少，显示出其在II型免疫反应中的重要性。
为研究Mef2d的具体调控机制，作者进行了RNA-seq和ChIP-seq分析，以比较调控小鼠和Mef2d缺失小鼠ILC2s的基因表达和染色质状态。此外，通过共培养和基因敲除实验，进一步验证Mef2d对Regnase-1的调控作用。RNA-seq和ChIP-seq分析显示，Mef2d通过结合Zc3h12a基因 （编码Regnase-1） 附近的DNA序列，抑制Regnase-1的表达，从而减少GATA3 mRNA的降解，增强ILC2s对IL-33的响应，增加ST2和IL-13的表达水平。共培养和基因敲除实验进一步验证了这一调控机制。
作者评估了不同组织中Mef2d缺失对ILC2表型的影响，特别是在肺、脂肪组织、骨髓和肠道中，通过流式细胞术分析GATA3和ST2的表达水平。结果显示，Mef2d缺失导致肺、脂肪组织和骨髓中的ILC2s表达ST2水平显著降低，而肠道ILC2s受影响较小。这表明Mef2d在不同组织中的作用具有一定的特异性，主要影响依赖ST2的ILC2s。
本研究证明了Mef2d是II型免疫反应中的关键调控因子，通过抑制Regnase-1的表达，增强了ILC2对IL-33的响应，进而促进GATA3和IL-13的表达。本研究为进一步理解II型免疫反应的复杂调控机制提供了新的视角，同时也为开发针对过敏性疾病的新型治疗策略奠定了基础。
http://doi.org/10.1126/science.adl0370
制版人：十一
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