王利宏教授：从NOAC中国15年发展看临床实践之路 | OCC-WCC 2024

自2009年ACTIVE-W研究公布以来，口服抗凝药物便在预防心源性卒中方面取得了重要地位。早期传统口服抗凝药物以华法林为主，但在长期临床应用中发现其存在多种缺陷，如治疗窗窄、与药物和食物相互作用、频繁调整剂量等。与传统抗凝药物相比，新型口服抗凝药物（NOAC）多以单一的凝血因子作为靶位点，具有生物利用度良好、起效迅速、抗凝效果较易预测和不良反应少等多种优势。近年来，NOAC取得了诸多进展。近日，在第十八届东方心脏病学会议和世界心脏病学大会（OCC-WCC 2024）上，浙江省人民医院王利宏教授带来了题为“从NOAC中国15年发展看临床实践之路”的讲座，就近年来NOAC取得的进展进行了精彩分享。

NOAC在房颤卒中预防中的疗效和安全性获认可，已成为临床优选方案

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抗凝药物进化——单靶点、直接、口服方便

从早期传统抗凝药物到近期的NOAC，抗凝药物经历了漫长的发展过程。目前，临床上常用的NOAC均为单靶点、直接作用于凝血因子、口服且无需进行监测的抗凝药物，应用更为方便，患者接受度更高，有助于增加临床抗凝比例。

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十余年间，NOAC在不同抗凝治疗领域进行了积极探索

近年来，NOAC在不同抗凝治疗领域进行了积极探索，包括房颤、心衰、冠状动脉疾病（CAD）、静脉血栓栓塞症（VTE）和外周动脉疾病（PAD）等，也有很多RCT研究结果公布，对指南的更新起到了积极的推动作用。

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III期研究充分证实，NOAC较维生素K拮抗剂（VKA）具有更优的获益风险比

2014年发表在Lancet上的一项荟萃分析纳入4项III期随机对照研究（RE-LY、ROCKET AF、ARISTOTLE、ENGAGE AF），旨在比较NOAC和华法林的疗效和安全性。其中424111例患者接受NOAC治疗，29272例患者接受华法林治疗。

研究结果显示，与华法林相比，NOAC显著降低非瓣膜性房颤（NVAF）患者卒中/体循环栓塞风险19%；显著降低患者出血性卒中、颅内出血及全因死亡风险。

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循证推动国内外指南变迁，NOAC已成为房颤卒中预防优选方案

基于循证医学证据的支持，国内外指南也进行了及时的更新。2006年时，指南推荐卒中高危患者采用VKA治疗，中危采用阿司匹林或华法林治疗，低危采用阿司匹林治疗。截至目前，指南推荐中高危NVAF首选NOAC（推荐级别优于VKA），不推荐阿司匹林用于房颤卒中预防。

NOAC在特殊房颤人群中地优化探索，丰富抗凝循证依据

NOAC在NVAF特殊人群和动脉粥样硬化血栓性疾病中也展开了诸多探索，包括房颤消融围术期、房颤复律、房颤合并生物瓣膜、房颤合并肾功能不全以及房颤合并冠心病（包括急性冠脉综合征[ACS]/经皮冠状动脉介入治疗[PCI]、慢性冠脉综合征[CCS]）、高缺血风险CCS和PAD）等。为更加全面、广泛地使用NOAC提供了循证依据，为更多患者带来获益。

表1 NOAC在特殊房颤人群中的探索

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房颤消融

（1）未间断使用NOACvs VKA的疗效和安全性

2021年发表在Acta Cardiol上的荟萃分析纳入了6项RCT研究的2369例房颤导管消融患者，比较未间断使用NOAC与VKA的疗效和安全性。主要安全性终点为大出血，主要疗效终点为卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）。研究结果显示，未间断使用NOAC的疗效和安全性与VKA相似。

（2）未间断NOACvs 间断NOAC的疗效和安全性

2021年发表在J Cardiovasc Electrophysiol上的荟萃分析纳入了13项研究（7项RCT，6项观察性研究）的3595例进行导管消融的房颤患者，比较了未间断与间断使用NOAC的疗效和安全性。主要终点为大出血，次要终点包括小出血、卒中/TIA/血栓栓塞、无症状脑缺血事件等。研究结果显示，与间断NOAC相比，未间断NOAC显著降低无症状脑缺血事件风险。两组间小出血、卒中或TIA或血栓栓塞事件风险相似。

（3）国内外指南更新

NOAC相关研究推动各国指南更新，推荐导管消融围术期无需中断抗凝治疗。

➤2023年中国房颤诊疗指南

✎与传统桥接抗凝方案相比，不间断抗凝治疗能够显著降低出血与血栓栓塞风险，导管消融围术期不间断NOAC治疗与不间断VKA治疗在减少围术期血栓栓塞事件与出血风险方面疗效相似。

✎导管消融围术期不应中断抗凝治疗（I，C）。

➤2021CSPE/CSA房颤目前的认识和治疗建议

✎使用华法林或NOAC抗凝的患者建议不间断用药或于手术当天停药。

✎不建议在围术期使用抗血小板药物预防血栓。

➤2020年ESC房颤管理指南

✎对于已采用抗凝治疗（如利伐沙班等）且拟行导管消融的房颤患者，推荐直接行导管消融术，而无需中断抗凝治疗（I，A）。

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房颤合并生物瓣膜

2021年ESC大会上的一项荟萃分析探究了NOAC用于置入人造生物瓣膜房颤患者的疗效和安全性。研究结果显示，NOAC在复合心血管终点、大出血和死亡事件的发生风险方面与华法林相似，在减少卒中/体循环栓塞方面优于华法林。

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房颤合并肾功能不全

（1）当前NOAC在不同肾功能人群中获批的适用范围

目前，轻度肾功能不全患者均可使用NOAC，但NOAC在透析或终末期肾功能不全患者中的应用仍在探索中。目前美国食品药品监督管理局（FDA）批准了小剂量利伐沙班用于透析患者，艾多沙班和达比加群尚无透析患者适应证。

表2 NOAC在房颤合并肾功能不全患者中的应用

（2）房颤合并慢性肾脏病（CKD）4-5期或透析的抗凝治疗探索

利伐沙班或阿哌沙班用于治疗房颤合并CKD 4-5期或透析患者目前已有明确循证证据，也获得了FDA批准。

2021年发表在Cardiovasc Drugs Ther上的一项荟萃分析探索了利伐沙班或阿哌沙班vs华法林在房颤合并CKD 4-5期或透析患者中的疗效和安全性。研究结果显示，与华法林相比，利伐沙班或阿哌沙班可降低全因死亡风险；减少消化道出血。在卒中或体循环栓塞和大出血风险方面，两组间无显著差异。

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房颤合并冠心病

（1）NOAC在房颤合并ACS/PCI人群中的应用

➤NOAC在房颤合并ACS/PCI人群中应用的RCT证据

NOAC在房颤合并ACS/PCI人群中应用的循证证据越来越充分，临床上常用NOAC（包括利伐沙班、达比加群、阿哌沙班和艾多沙班）均有临床研究结果发布。整体来讲，其安全性和有效性已得到充分证实。

表3 NOAC在房颤合并ACS/PCI人群中的应用

➤国内外指南更新

NOAC在房颤合并ACS/PCI人群中的循证证据推动了国内外指南更新。目前国内外指南均对NOAC在房颤合并ACS/PCI人群中的应用给予明确推荐，推荐级别优于华法林。

表4 2023年ACC/AHA房颤指南

表5 2023年心房颤动诊断和治疗中国指南

（2）NOAC在房颤合并CCS人群中的应用

➤AFIRE研究

AFIRE研究是一项多中心、前瞻性、随机、开放标签、平行组研究，共纳入2236例房颤合并稳定性冠心病患者。随机分为利伐沙班单药治疗或利伐沙班联合单一抗血小板治疗。

主要疗效终点为：卒中、体循环栓塞、心肌梗死、需血运重建的不稳定型心绞痛或全因死亡的复合终点。主要安全性终点为ISTH定义的大出血。

研究结果显示，对于房颤合并CCS患者，利伐沙班单药疗效非劣效于利伐沙班+阿司匹林，安全性更优。

➤指南推荐

利伐沙班是目前唯一一个在房颤合并CCS人群中进行探索的NOAC，AFIRE研究肯定了既往指南对房颤合并慢性冠心病单一抗凝的推荐意见。

表6 2023年ACC/AHA房颤指南

表7 2023年心房颤动诊断和治疗中国指南

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动脉粥样硬化血栓性疾病

（1）理论依据

✎血小板和凝血系统共同参与动脉粥样硬化血栓形成。

✎纤维蛋白水平与心血管死亡风险密切相关。

（2）NOAC在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）二级预防中的探索

多种NOAC均在ASCVD二级预防中展开了探索，最终应用于临床的药物目前只有利伐沙班。

✎达比加群II期未筛选出合适的剂量，未进一步开展III期试验。

✎阿哌沙班III期因出血风险提前终止。

✎艾多沙班未进一步开展III期试验。

✎2013年欧洲药品管理局（EMA）批准利伐沙班用于ACS二级预防。

✎2018年EMA/FDA、2020年国家药品监督管理局（NMPA）批准利伐沙班用于CAD/PAD患者。

表8 NOACS在ASCVD二级预防中的探索

（3）指南更新

NOAC在高缺血风险CCS二级预防中的探索推动了指南更新，推荐ASCVD患者应用阿司匹林+利伐沙班2.5mg bid，以减少不良心血管事件发生风险。

表9 2023年AHA/ACC慢性冠脉疾病指南

表10 2023年ESC冠心病抗栓共识

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广泛的真实世界前瞻性研究进一步验证了NOAC的疗效和安全性

尽管指南更新多基于RCT研究证据，但真实世界研究与临床实际更加相近。NOAC也进行了诸多真实世界前瞻性研究探索，研究结果与RCT研究相似，进一步验证了NOAC的疗效和安全性。

表11 NOAC真实世界研究

临床中仍存在血栓高风险或对安全性需求高的人群，亟需新的治疗选择

尽管目前抗凝治疗已经取得了较大进展，临床中仍存在血栓高风险或对安全性需求高的人群，亟需新的治疗选择。

表12 血栓高风险或对安全性需求高的人群

靶向FXI/Xla可能具有更高的安全性，是抗栓治疗的发展方向

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从凝血瀑布看，靶向FXI/XIa的药物可能具有更高的安全性

✎创伤导致的组织损伤激活组织因子介导的外源性凝血途径，而血液暴露于人工假体（如机械心脏瓣膜）则激活内源性凝血途径。

✎两种情况下，凝血激活均促进凝血酶生成和纤维蛋白形成。

✎选择性阻断内源性途径（如XIa因子抑制剂）具有潜在减少血栓形成且不抑制生理性止血的作用，因此可提供安全性更高的抗凝作用。

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靶向FXI/XIa的抗凝药物研发进展

近年来，针对FXIa靶点开展了诸多探索，也开发了很多产品，包括反义寡核苷酸、单克隆抗体（lg G）和小分子抑制剂。

目前，XIa因子抑制剂在TKA、ESRD、房颤、卒中、急性心梗、肿瘤相关血栓和经外周置入的中心静脉导管（PICC）等人群中均进行了探索，已有多项针对该靶点的药物进入III期临床研发阶段，包括ASTER研究、LIBREXIA-STROKE研究和LIBREXIA-AF研究等，期待这些研究可以证实靶向FXI/XIa药物的疗效和安全性。

小结

✎NOAC在抗凝领域不断涌现新循证、新探索，在房颤卒中预防中的疗效和安全性获得认可，并推动国内外指南变迁，已成为临床优选方案。

✎NOAC在射频消融围术期、生物瓣膜、合并肾功能不全、合并冠心病等特殊房颤人群中成功进行了优化探索，并进一步在动脉粥样硬化血栓性疾病的二级预防中取得部分成功证据，推动患者个体化抗凝实践。

✎靶向FXI/Xla可能具有更高的安全性，是抗栓治疗的发展方向，目前已有针对该靶点的药物进入III期临床研发阶段。

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