第一款上市的ADC药物

1、前言

第一款获批上市的ADC药物是辉瑞的MYLOTARG (Gemtuzumab Ozogamicin)，中文名：吉妥珠单抗。

吉妥珠单抗由靶向CD33的，人源化的IgG4单克隆抗体（鼠抗）与细胞毒性药物N-乙酰-γ-卡利霉素（卡利奇毒素）通过可裂解的Linker共价连接而成。

吉妥珠单抗Linker的化学结构是4-（4-乙酰苯氧基）丁酸（AcBut）。它一端可以通过酰胺键欧联到抗体表面暴露的赖氨酸上，另一侧可以通过酰肼键和卡利奇毒素连接。

这种Linker在体内中性PH值的环境中比较稳定，但是在溶酶体的酸性环境中会被水解。每个吉妥珠单抗分子中偶联的卡利奇毒素的数量从0到6不等，平均每个吉妥珠单抗含有2至3个卡利奇毒素。

2、药物作用机制

CD33基因位于染色体19q13.3上，是一种造血细胞上的跨膜受体，也被称为唾液酸结合免疫球蛋白相关凝集素（SIGLEC）。

CD33的结构由一个介导唾液酸结合的N端可变（V）位Ig样结构域、一个胞外区域的C2位Ig样结构域、一个跨膜结构域和一个包含两个酪氨酸抑制信号转导基序（ITIM）的胞质尾部组成。

CD33在几乎所有急性髓系白血病（AML）细胞中都大量表达。大约85-90%的成人和儿童AML是CD33阳性。AML患者骨髓原始细胞表达709~54894个CD33分子/细胞（平均10380个分子/细胞），而正常CD33阳性骨髓细胞中仅检测到859~5137个分子/细胞（平均2997个分子/细胞）。

吉妥珠单抗进入体内后和表达CD33的肿瘤细胞结合，随后和CD33形成复合物然后被内化。

内化的复合物被转移到肿瘤细胞的溶酶体，药物的Linker在溶酶体中被水解，释放出卡利奇毒素。

卡利奇毒素是一种抗生素，抗癌效果是阿霉素的4000倍。在体内被释放后可以产生一种苯类二自由基，从DNA的脱氧核糖骨架中夺取两个氢原子，引起链间交联，产生DNA双链断裂，最终导致肿瘤细胞的死亡。

3、临床研究以及获批历史

吉妥珠单抗根据三项开放II期临床研究（试验 201、202、203）的汇总数据获得FDA的加速批准。

这三项试验共纳入了142例首次复发的CD33阳性AML患者。试验201 和202的患者年龄≥18岁，首次缓解持续时间≥6个月。试验203仅纳入年龄≥60的患者，首次缓解持续至少3个月。

三项研究的ORR为30%（42/142），其中16%（23/142）的CR和 13%（19/142）的CRp（CR，血小板未恢复至≥100,000/μL）。缓解中位时间为60 天。

年龄＜60 患者的ORR为34%，≥60岁的患者ORR为26%。有反应的患者的无复发生存期（RFS）为6.8个月，CR为7.2个月，CRp为4.4个月。≥60岁患者的RFS为2.3个月，而 ＜60岁患者为17个月。

基于这三项II期研究，FDA在2010年加速批准了吉妥珠单抗上市，极速批准的依据是使用CR和CRp作为临床获益的替代终点。

加速批准的附加要求是药企要继续开展证明临床获益的确证性研究，因此辉瑞开展了III期SWOG106试验，以 1：1 的比例入组患者，评估吉妥珠单抗+标准化疗（柔红霉素和阿糖胞苷）VS 标准化疗的效果。

但SWOG106研究中未观察到临床获益。与阿糖胞苷单独治疗组相比，吉妥珠单抗+阿糖胞苷酮治疗组的致死诱导毒性更高（5.5% vs 1.4%）。

因此，辉瑞于2010年6月将该产品从市场上撤出，但产品在日本市场仍然上市，且同时在开展其它临床试验。

基于后续开展的其它试验：ALFA-0701 试验、MyloFrance-1和AML-19，FDA于2017年批准了该药物用于治疗肿瘤表达 CD33 抗原（CD33 阳性 AML）的新诊断急性髓性白血病成人患者。FDA 还批准其用于治疗 2 岁及以上复发或对初始治疗无反应（难治性）的 CD33 阳性 AML 患者。

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