周向东教授：深耕肺癌少见靶点，氟泽雷塞开创KRAS G12C精准靶向治疗新局面

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对话肺癌大咖，解读NSCLC诊治新进展

步入21世纪以来，非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗跨入了崭新的时代。随着靶向药物在表皮生长因子受体（EGFR）突变中展现出优异治疗效果，NSCLC靶向治疗蓬勃发展，“有靶打靶”深入人心。然而，在NSCLC的重要驱动基因中，KRAS突变由于独特的空间结构和生化特征等原因，针对性靶向药物一直未能被成功研发，KRAS突变晚期NSCLC的治疗手段仍为传统化疗，患者生存预后较差。

令人鼓舞的是，KRAS突变的治疗研究从未止步。近日，一项关于我国原研KRAS G12C抑制剂——氟泽雷塞治疗KRAS G12C突变晚期患者的II期临床研究获《胸部肿瘤学杂志》（JTO）杂志发表（[IF]=21.0），值此契机，【医学界】特邀重庆西南医院周向东教授分享其在KRAS突变诊疗中的独到见解。

检测先行，少见靶点精准诊断的第一步

“精准诊断，检测先行”，精准诊断是患者靶向治疗的前提，而基因检测又是精准诊断的第一步。

周向东教授指出，基因检测技术快速发展，目前已经可满足KRAS突变、ROS1融合等多种少见、罕见致癌突变的检测。另外，少见突变的靶向药物可及性不断提升，推动了基因检测的发展。根据2023年《中华医学会肺癌临床诊疗指南》[1]，含腺癌成分的NSCLC，无论其临床特征（如吸烟史、性别、种族或其他等），应常规行EGFR、ALK重排、ROS1重排、BRAF V600突变、RET重排、MET14外显子跳跃突变、NTRK1/2/3重排的分子生物学检测（1类推荐证据）。

在检测方法的选择上，周向东教授强调，检测方法由患者的意愿及经济情况来决定。目前临床应用较多的为NGS测序，但出于时间和经济的考量，部分患者可选择荧光原位杂交（FISH）、实时荧光定量PCR（qRT-PCR）等检测技术。总之，为患者选择合适的检测方法，并做好检测过程的质控，才能以准确的检测结果指导精准治疗。

填补空白，氟泽雷塞解决KRAS G12C靶向治疗难题

KRAS突变是NSCLC重要的致癌驱动基因之一，可导致KRAS的持续活化，进而促使细胞增殖癌变。然而，由于独特的空间结构和生化特征等原因，KRAS突变针对性靶向药物一直未能被成功研发。直到2013年，有研究在KRAS G12C中突破性发现了一个药物结合口袋，从而为KRAS G12C抑制剂的研发奠定了基础[2]。

氟泽雷塞是我国自主研发的KRAS G12C共价不可逆抑制剂。周向东教授分享了氟泽雷塞单药治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC的II期临床研究数据。该研究由吴一龙教授牵头，研究全文及最新结果见刊于《J Thorac Oncol》（[IF]=21.0）[3]。截至2023年12月13日，共有116名患者被纳入分析，其中30.2%的患者基线合并脑转移，84.5%的患者既往接受抗PD-1/L1抗体联合含铂化疗。经独立影像审查委员会（IRRC）评估，氟泽雷塞确认客观缓解率（ORR）为49.1%（95%CI：39.7-58.6），疾病控制率（DCR）为90.5%（95%CI：83.7-95.2），中位缓解持续时间（DoR）尚未达到，12个月DoR率为53.7%（95%CI：38.0-67.1），中位无进展生存期（PFS）为9.7个月（95%CI：5.6-11.0），中位总生存期（OS）尚未成熟。

在安全性方面，患者接受氟泽雷塞总体耐受性良好。大部分患者治疗相关不良事件（TRAE）为1-2级。常见的TRAE为贫血、丙氨酸氨基转移酶升高和疲劳等，未报告新的安全性信号。

从以上数据可看出，氟泽雷塞单药治疗KRAS突变NSCLC疗效强大且持久，安全性良好。目前，氟泽雷塞已获得治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC的突破性疗法认定。2023年11月24日，氟泽雷塞的上市申请获中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）受理并纳入优先审评程序。周向东教授对氟泽雷塞的上市表达了期待，对于中国KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌的患者而言，氟泽雷塞的上市意味着“无药可用”的困局得以打破，其生存获益和生活质量都将得到提升。

多学科协作，呼吸科参与肺癌诊疗的全过程

周向东教授认为，无论是少见靶点的早期诊断、综合治疗还是晚期随访管理，呼吸科均扮演着至关重要的角色。以重庆西南医院为例，该院的肺癌多学科诊疗（MDT）团队构建完善，呼吸科在其中发挥着关键的牵头作用。

具体而言，在肺癌诊断方面，呼吸科开展的肺穿刺活检、支气管镜活检等与肺癌诊断紧密相连。明确诊断后，呼吸科医生有着丰富的全身管理经验，对于携带少见突变的患者，呼吸科医生能够根据循证医学证据做出精准的治疗决策。在随访过程中，若患者病灶未进一步缩小，或出现寡进展，呼吸科医生往往会给予其局部治疗，或更改治疗方案。总之，呼吸科医生参与肺癌诊疗的全过程，为肺癌患者保驾护航。

专家简介

周向东

• 博士、博士后、教授、主任医师、博士、博士后导师

• 西南医院肺癌联合诊疗中心主任

• 中国医师协会整合医学医师分会整合呼吸专委会常委

• 重庆抗癌协会肺癌专业委员会主任委员

• 中华医学会呼吸病分会肺癌学组委员

• 中国肺癌防治联盟全程管理委员会副主任委员

• 中国西部肺癌研究协作中心重庆分中心侯任主委

• 重庆抗癌协会常务理事

• 重庆市健康科普专家库肿瘤防治组组长

• 中国肺癌杂志、解放军医学杂志、Chest杂志（中文版）、肿瘤学年鉴（中文版）肺癌专刊、中国呼吸与危重监护杂志、局解与手术学杂志、中华肺部疾病杂志（电子版）编委

• 中国抗癌协会临床肿瘤协作中心会员，国家自然基金评审专家

• 长期从事肺癌的基础与临床研究，以肺癌耐药相关基因、肺癌干细胞、性激素与肺癌的关系和肿瘤信号转导通路为主要研究方向，在国内首次建立小细胞肺癌耐药模型SH77/CDDP，发现一条新的肺癌耐药相关基因，并已登陆Genbank,登陆号为CA916798

• 在国内外首次证实肺癌组织中存在芳香化酶表达。获得包括4项国家自然科学基金和2项973分题在内的各类课题21项，发表论文195篇，其中以共同作者发表临床研究SCI论著Lancet Oncol 1篇，JCO 3篇，H指数34，主编或副主编专著4部

• 培养博士研究生7名，硕士研究生21名

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参考文献：

[1]Oncology Society of Chinese Medical Association; Chinese Medical Association Publishing House. [Chinese Medical Association guideline for clinical diagnosis and treatment of lung cancer (2023 edition)][J]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2023 Jul 18;103(27):2037-2074. Chinese.

[2]Lim TKH, Skoulidis F, Kerr KM, et al. KRAS G12C in advanced NSCLC: Prevalence, co-mutations, and testing[J]. Lung Cancer. 2023 Oct;184:107293.

[3]Zhou Q, Meng X, Sun L,et al. Efficacy and safety of KRAS G12C inhibitor IBI351 monotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer: results from a phase 2 pivotal study[J]. J Thorac Oncol. 2024 Aug 8:S1556-0864(24)00762-7.

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