王殊教授：免疫为基，探讨三阴性乳腺癌的当下与未来｜2024夏季论坛·北方沙龙

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王殊教授：免疫为基，探讨三阴性乳腺癌的当下与未来｜2024夏季论坛·北方沙龙。

三阴性乳腺癌（TNBC）具有高度侵袭性和异质性，既往治疗手段匮乏，预后较差。近年来，以PD-（L）1抑制剂为代表的免疫治疗药物在TNBC治疗领域取得了突破性进展，为TNBC患者带来治疗新选择。7月27日，“2024乳腺癌夏季论坛·北方沙龙”在北京召开，秉承“学习吸收、创新提高”理念，众多专家齐聚一堂，讨论临床热点问题，共享乳腺癌诊疗新进展。值此会议之际，“医学界”特邀北京大学人民医院王殊教授解析晚期TNBC治疗的过去、当下与未来。

医学界：随着诊疗水平的进步，乳腺癌患者预后得到了显著改善，但与其它亚型相比，TNBC患者的预后仍较差，请您结合临床经验，谈谈我国TNBC临床治疗方面存在哪些痛点？

王殊 教授

（北京大学人民医院）

TNBC约占所有乳腺癌的10%-20%[1]，其侵袭性和异质性都较高，并且缺乏精准的治疗靶点，一直是乳腺癌治疗中的难点和痛点。激素受体阳性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌之所以能从内分泌治疗和抗HER2靶向治疗中获益，是因为它们有明确的靶点，并且有针对这些靶点的药物。然而，TNBC不同于其他类型的乳腺癌，与驱动基因相关的几个主要指标——包括雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子受体2（HER2）都是阴性的，这意味着TNBC患者无法从内分泌治疗和靶向治疗中获益。因此，TNBC整体预后相对较差，治疗手段也相对匮乏，尤其是晚期TNBC的治疗面临巨大挑战，亟需更多有效的治疗策略来改善患者预后。

随着乳腺癌诊疗水平的不断发展，TNBC的整体治疗策略也有了新的突破。如部分TNBC患者可能具有BRCA基因突变，这一发现为开发针对性的靶向药物提供了可能性；部分TNBC患者可能对免疫治疗更敏感，更能从免疫治疗中获益。这些发现均为改善患者治疗结局带来了新希望。

医学界：免疫治疗在TNBC领域进展迅速，中国原研PD-1抑制剂特瑞普利单抗实现了我国在乳腺癌免疫治疗领域的首次突破，为晚期TNBC患者带来了免疫治疗“中国选择”。请您结合解析TORCHLIGHT研究为何取得如此突破性成果？

王殊 教授

（北京大学人民医院）

免疫治疗作为肿瘤治疗领域的一项创新疗法，与化疗、靶向治疗和内分泌治疗等通过“追着肿瘤打”来实现抗肿瘤的作用机制不同，免疫治疗是通过调动机体自身的免疫系统来杀伤肿瘤细胞。免疫治疗在肺癌、食管癌和黑色素瘤等领域均取得了良好的临床疗效，但在乳腺癌领域的进展相对较慢。在所有乳腺癌亚型中，TNBC在免疫治疗方面显示出一定的潜力。相关研究表明[2]，与其它乳腺癌亚型相比，TNBC具有较高的肿瘤突变负荷、高比例的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）以及较高的PD-L1表达，这些特征使其在免疫治疗中可能获得较好的疗效（图1）。

图1 TNBC的免疫学特征

如今，我们迎来了由我国制药企业自主研发的免疫治疗药物——特瑞普利单抗，并针对中国人群开展的TORCHLIGHT研究是我国首个在晚期TNBC免疫治疗领域取得阳性结果的大型III期研究，并于6月25日正式获NMPA批准晚期TNBC一线治疗适应证。

TORCHLIGHT研究结果显示[4]，特瑞普利单抗+白蛋白紫杉醇相比对照组可显著延长PD-L1阳性（CPS≥1）TNBC患者的中位无进展生存期（PFS）（8.4个月vs 5.6个月；HR=0.65，95%CI:0.470–0.906；P=0.0102）（图2），显著延长患者中位总生存期（OS）至32.8月（32.8个月 vs 19.5个月；HR=0.62，95%CI:0.414-0.914；P=0.0148）（图3），带给晚期TNBC患者更久生存。而在KEYNOTE-355研究中，帕博利珠单抗组相比对照组仅在CPS≥10的患者中展现出更好的生存获益；CPS≥1亚组中，帕博利珠单抗联合化疗和单独化疗的中位PFS分别为7.6个月和5.6个月，中位OS分别为17.6个月和16.0个月[5]。综合来看，特瑞普利单抗的获益人群更为广泛，并且显著延长了TNBC患者的生存期，一线治疗中位OS突破30个月。期待特瑞普利单抗在我国晚期TNBC患者中发挥更大的治疗作用。

图2 TORCHLIGHT研究中PD-L1+（CPS≥1） TNBC患者的PFS

图3 TORCHLIGHT研究中PD-L1+（CPS≥1） TNBC患者的OS

医学界：基于TORCHLIGHT研究，特瑞普利单抗已经获NMPA批准，联合白蛋白紫杉醇用于PD-L1阳性（CPS≥1）的复发或转移性TNBC的一线治疗。请您分享特瑞普利单抗此次的获批满足了既往我国TNBC诊疗的哪些未尽之需？并请您谈谈，您对未来免疫治疗的期待。

王殊 教授

（北京大学人民医院）

TORCHLIGHT研究聚焦中国晚期TNBC人群，基于TORCHLIGHT研究，特瑞普利单抗成为我国首个获批晚期TNBC适应证的免疫药物，免疫药物的长拖尾效应有效改变了传统化疗时代总生存一年左右的困局，免疫联合化疗延长晚期TNBC患者总生存期超30个月。

图4 晚期TNBC患者接受化疗治疗的疗效有限

此外，特瑞普利单抗作为一款国产药物，在价格上也更为亲民，这对于预后较差、治疗手段有限的TNBC患者尤为重要，临床上也迫切需要新的药物尽快落地应用，以满足这些患者的治疗需求。我们也期待特瑞普利单抗能够迅速在临床中得到广泛应用，惠及更多乳腺癌患者。

未来，在免疫治疗领域仍存在许多值得探索的方向。例如，在药物联合方面，特瑞普利单抗除了可以联合紫杉类药物外，还可以考虑与其他药物联合使用；在治疗模式方面，除了标准的化疗模式，还可以尝试与节拍化疗的联合以及与放疗的联合应用；此外，抗体药物偶联药物（ADC）在TNBC领域也具有广阔的应用前景，这些都是未来值得探索的方向。我们期待在不久的将来能够涌现更多更好的治疗方案，全面提升乳腺癌患者的治疗效果和生存质量。

专家简介

王 殊 教授

• 北京大学人民医院乳腺中心主任

• 中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会（CSCO-BC)常委

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会(CBCSG)常委

• 中国医师协会乳腺外科医师委员会常委兼秘书长

• 中华医学会外科学分会乳腺学组委员

• 中国老年肿瘤学会乳腺癌专业委员会常委

• 北京医师协会乳腺疾病专家委员会副主任委员

• 北京肿瘤学会乳腺外科分会副主任委员

参考文献：

[1]康一坤, 袁芃. 三阴性乳腺癌的治疗进展[J]. 肿瘤防治研究, 2022, 49(8): 812-819.

[2].AGOSTINETTO E, LOSURDO A, NADER-MARTA G, et al. Progress and pitfalls in the use of immunotherapy for patients with triple negative breast cancer［J］. Expert Opin Investig Drugs, 2022, 31(6): 567-591.

[3].Cortes J, Cescon D W, Rugo H S, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial. The Lancet, 2020, 396(10265): 1817-1828.

[4].Jiang Z, Ouyang Q, Sun T, et al. Toripalimab plus nab-paclitaxel in metastatic or recurrent triple-negative breast cancer: a randomized phase 3 trial. Nature Medicine, 2024, 30(1): 249-256.

[5].Cortes J, Rugo H S, Cescon D W, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. The New England Journal of Medicine, 2022, 387(3): 217-226.

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