移植药学前沿文摘丨第13期：肾移植术后高血压的治疗进展

编者按：“移植药师主题（SOTP,Solid Organ Transplantation Pharmacy）月评”是由《药学瞭望》编辑部联合首都医科大学附属北京友谊医院药剂科崔向丽主任药师共同发起的移植药师相关学术月评专栏，每月以移植用药为主题展开，旨在介绍国内外移植药物治疗热点，帮助药师快速了解有关领域的进展，提高移植药学服务水平。我们期望本专栏能为医药领域的专家和研究人员提供深入了解相关热点的平台，并为寻求实用知识的一线移植药师提供有益的参考和指导。

2021年5月，德国马格德堡大学医学系的Christos Chatzikyrkou教授在《Current Hypertension Reports》期刊发表了“肾移植术后高血压的治疗进展”。文章对肾移植术后高血压的病理生理机制和药物治疗方面的最新研究进行梳理，并对肾移植术后高血压发病机制、血压控制目标、免疫抑制治疗与高血压、降压药物治疗与非药物治疗原则等方面进行综述。

原文链接：https://link.springer.com/article/10.1007/s11906-021-01151-8

摘要

目的 更新肾移植术后高血压的病理生理学机制和药物治疗的最新研究发现。

最新发现

1. 钙调神经磷酸酶抑制剂的水钠潴留作用是通过刺激远曲小管中噻嗪类敏感的钠-氯-共转运蛋白实现的，针对这一机制，氯噻酮可能是肾移植治疗的有效降压药物。

2. 肾素-血管紧张素-醛固酮系统局部肾内激活而非全身激活在肾移植术后高血压中起关键作用。

3. 最新的随机对照试验未能证明肾素-血管紧张素抑制剂在肾移植中有预设的优越性。

4. 激素撤退与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（MTOR）抑制剂的药物组合方案在血压控制方面并未显示出有利结果。

5. 最新研究报告，噻嗪类利尿剂的使用与非黑色素瘤皮肤癌的风险增加有关。但移植受者中癌症风险的增加主要归因于糖尿病和高血压等并发症，以及移植条件本身或免疫抑制治疗，而与降压药物关系不大。

总结 在出现令人信服的循证证据之前，肾移植受者高血压的治疗可遵循2018年欧洲心脏病学会/欧洲高血压学会（ESC/ESH）的指南。

前言

心血管疾病是肾移植术后死亡的主要原因，其中高血压是最关键且可调整的心血管风险因素。尽管约70%肾移植受者能存活超过10年，但心血管死亡仍是导致肾移植受者过早死亡的常见原因。高血压在肾移植受者中普遍存在，但血压控制情况却不尽如人意。这篇综述将总结近10年肾移植术后高血压取得的研究进展，包括对发病机制的深入理解、血压治疗目标的讨论以及免疫抑制治疗方案的影响。同时，也对近期药物治疗的临床研究结果进行了报告。

1.肾移植术后高血压发病机制

1.1 钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）导致的高血压

Hoorn等人的研究深入揭示了CNI导致高血压的机制，他们发现CNI的水钠潴留效应是通过刺激远曲小管中噻嗪类敏感的钠-氯共转运蛋白实现。针对这一机制，他们在88例高血压的肾移植受者中比较了长效噻嗪类利尿剂氯噻酮与氨氯地平的疗效，并发现这两种药物的降压效果相当。

1.2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）

一项研究聚焦肾移植受者的RAAS活动水平，发现肾移植术后的前5年内，血浆肾素和醛固酮水平并未升高；使用氯沙坦与安慰剂的肾移植受者醛固酮水平相似，连续监测显示醛固酮水平升高与移植失败风险相关，这些都提示局部肾内而非全身RAAS激活在肾移植术后高血压中起关键作用。另一项研究探讨醛固酮及其阻断剂螺内酯对内皮功能和血管炎症标志物的影响，结果显示螺内酯未能减少大部分生物标志物，由于研究时间短且这些生物标志物是在全身而非肾循环中测量的，导致结果不明确。第三项研究利用组织蛋白质组学分析确定脑啡肽酶和糜蛋白酶为肾内RAAS激活的关键因素，但尚无肾移植患者使用血管紧张素脑啡肽酶抑制剂的相关临床研究数据。

1.3 基因

超35万欧洲人的全基因组关联研究（GWAS）结果显示调控内皮细胞通透性和血管平滑肌收缩性的基因对高血压的发生和血压维持具有重要意义。

2.肾移植术后血压控制目标

一般而言，移植受者的血压控制目标需要综合考虑普通人群、慢性肾脏病患者、糖尿病患者或冠状动脉疾病患者（表1），但肾移植受者的长期血压控制目标尚不明确。目前肾移植受者推荐的血压控制目标参考了一项随机临床试验——叶酸减少移植受者血管结局试验（FAVORIT）。研究提示，当收缩压（SBP）＞70-109 mmHg时，风险持续增加；舒张压（DBP）＜70-79 mmHg时，风险显著增加；SBP > 120 mmHg和DBP < 70 mmHg的人群风险最高。

3.免疫抑制治疗与高血压

大量实验和临床数据揭示了CNI和激素导致高血压的发病机制，包括交感神经张力增加、内皮素-1和血管紧张素II水平升高、一氧化氮的生物利用度降低等（图1）。最新的几项荟萃分析和随机对照研究报告了无CNI和激素、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（Mammalian Target of Rapamycin inhibitor，mTORi）等免疫抑制方案对心血管代谢、恶性肿瘤和感染的影响，具体总结如下：

（1）他克莫司在移植物存活、预防急性排斥反应方面疗效优于环孢素；

（2）贝拉西普优于其他主要免疫抑制剂，体现在贝拉西普可能减少慢性肾脏损伤、改善肾功能、降低血压、改善血脂、减少新发糖尿病；

（3）动态血压监测显示，撤除CNI优于撤除霉酚酸类；

（4）早期激素减量或撤除有利于移植肾存活、血脂和血压控制，短期内的显著效果是否会改善硬性临床终点仍不确定；

（5）与CNI免疫抑制方案相比，mTORi的免疫抑制方案移植物功能更好，但在免疫学结果或硬性临床终点方面没有差异。

4.肾移植术后降压药物治疗

4.1总体原则

（1）肾移植受者无降压药类别禁忌，初始治疗通常包括2种降压药；

（2）根据慢性肾脏病、糖尿病和心血管高风险人群的指南推荐，钙通道阻滞剂（CCB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体抑制剂（ARB）被推荐作为肾移植术后治疗高血压的药物；

（3）需要制定个体化治疗方案。

肾移植术后降压药物的选择，除了考虑血压外，还需要了解其对关键临床结局的影响（表2）。

4.2 RAAS抑制剂

尽管一些研究表明RAAS抑制剂可能对肾移植受者心血管事件、患者生存期、蛋白尿和移植物存活有潜在获益，但由于这些研究方法学和临床实用性的不确定，导致这些结果难以直接应用于临床实践。另外一些较大样本量的随机对照临床研究由于主要结局事件发生率过低、招募或资金问题而提前终止（表3）。总之，这些研究未能证明RAAS抑制剂在肾移植受者中预期的保护作用，肾移植受者使用RAAS抑制剂治疗高血压和肾脏疾病的潜在益处仍需要更多研究证据。

4.3 CCB

从降压特点、临床结局等方面来看，通常将CCB作为移植术后高血压的首选治疗方案。研究显示在保护移植肾功能和预防移植肾丢失方面，CCB优于RAAS抑制剂，同时CCB的血管舒张作用能够抵消CNI引起的肾血管收缩，但临床使用中CCB类存在很多药物相互作用，也可能增加CNI的血药浓度。

4.4 利尿剂

丹麦一项病例对照研究指出，氢氯噻嗪可能与非黑色素瘤皮肤癌的风险增加有关，尤其是鳞状细胞癌。此前也有研究认为CCB和β受体阻滞剂与皮肤癌和黑色素瘤风险有关。最新的降压治疗试验协作组（BPLTTC）研究结果显示降压药的使用不会增加患者癌症的总发生风险，也不会增加患者致死性癌症的发生风险。尽管存在安全性问题，但由于移植人群高血压的高发病率和高风险，利尿剂是不可或缺的治疗手段。

5.非药物治疗原则

改善生活方式，包括每日钠摄入量少于5.84g，增加钾、镁摄入，体重指数（ BMI）<30kg/m2，适度的日常运动（>150分钟/周）。其他治疗包括低剂量他汀类联合依折麦布降低心血管风险，控制高尿酸血症，利用远程电子技术监测用药依从性，交感神经去除术及移植肾动脉狭窄介入治疗等。

6.总结

肾移植术后高血压的管理主要基于以下几点：

6.1 移植术后早期（术后6-12个月）和后期（超过1年）血压控制

（1）移植术后早期，需要大剂量使用激素和CNI，高血压通常与激素或CNI诱导的容量过载有关。为避免移植物低灌注和心血管并发症，建议血压控制目标＜140/90mmHg；

（2）移植后期，免疫抑制治疗逐渐减量，无免疫排斥、心血管疾病或糖尿病、年龄＜65岁的受者，可进一步控制血压，在取得更多肾移植受者血压与不良预后的循证证据之前，这些患者可遵循2018年ESC/ESH指南的建议；

（3）免疫排斥或高风险免疫排斥受者，移植后期需加强免疫抑制治疗，血压控制目标应与伴有或不伴有蛋白尿的慢性肾脏病和糖尿病患者相似（表4）。

6.2 根据并发症、总体心血管或移植物衰竭的风险选择降压药

制定个体化降压方案，可参考三步方案（图2）。CCB作为肾移植受者首选降压药，使用中应关注与其他药物相互作用；可优先使用具有循证证据的RAAS抑制剂，如雷米普利、赖诺普利、氯沙坦、替米沙坦、坎地沙坦等；长效噻嗪类利尿剂安全有效，如氯噻酮或吲达帕胺；顽固性高血压可加用螺内酯（盐皮质激素受体拮抗剂）作为第4种药物；若存在心力衰竭、房颤、心肌梗死或备孕女性可在任意步骤中考虑使用β受体阻滞剂。

未来展望

肾移植术后高血压这一领域仍有很多问题值得探索，如不同类型高血压（夜间高血压、隐匿性高血压）发生率及管理策略、联合降压药的优选组合、新型的非激素类盐皮质激素受体拮抗剂在肾移植受者中的降压疗效等。综上所述，改善肾移植术后高血压的治疗和预后需要多方面的努力，包括降压药物的选择、血压监测管理及制定个性化的治疗方案等。

译者简介

蔺建蕊，硕士，北京友谊医院药剂科药师。研究方向：肾移植用药。

专家简介

崔向丽，北京友谊医院药剂科副主任，博士，主任药师（执业医师），硕导。研究方向：器官移植药学、药物警戒、药物经济学。发表文章180余篇，SCI 27篇。

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（来源：药学瞭望）