上海
腺苷-肌苷（adenosine-to-inosine,A-to-I） RNA修饰是一种重要的转录后修饰，近年来引起了人们的广泛关注。A-to-I修饰通过影响各种RNA分子的结构和功能，积极参与机体生理和病理过程。越来越多的证据表明，A-to-I在人类疾病的发展中起着至关重要的作用，特别是在肿瘤中，异常的A-to-I修饰通过调节多种原癌基因和抑癌基因的表达和功能进而与肿瘤的发生和进展密切相关。目前，肿瘤中A-to-I修饰的潜在分子机制尚不完全清楚。
2024年8月10日，香港中文大学于君/黄子隽团队在Protein & Cell上发表了综述文章Adenosine-to-Inosine RNA editing in cancer: molecular mechanisms and downstream targets。本篇综述尝试总结A-to-I RNA修饰领域的最新进展，特别强调A-to-I在肿瘤发生和发展中的分子机制和下游调控靶点，以及A-to-I研究的潜在未来方向，以期帮助研究人员深入了解A-to-I RNA修饰在肿瘤中的作用以及如何将这些修饰用于临床目的。
综述首先概述了A-to-I修饰主要由作用于RNA的腺苷脱氨酶 （adenosine deaminase acting on RNA, ADAR） 家族 （ADAR1/2/3） ，tRNA修饰酶 （adenosine deaminase tRNA specific family, ADAT） 家族 （ADAT1/2/3） 和睾丸特异性ADAD蛋白家族 （ADAD1/2） 组成，这些修饰酶具有不同的结构以及亚细胞定位。
图1：ADAR、ADAT和ADAD腺苷脱氨酶将腺苷脱氨为肌苷以及ADAR1/2的亚细胞定位
随后，综述总结了RNA中A-to-I修饰的功能以及免疫调节作用。编码区 （coding region） 的A-to-I修饰可以产生非同义突变，而内含子 （intron） 或3’非翻译区 （3’UTR） 中的A-to-I修饰可以调节相关编码区的表达水平。大多数A-to-I修饰位点位于编码基因的内含子和3’非翻译区中，编码外显子的位点占1%或更少。在非编码RNA （non-coding RNA） 中，A-to-I修饰主要影响非编码RNA的成熟和靶向调控。
图2：ADAR的修饰调控机制以及ADAR1p150亚型的免疫调节机制
此外，综述重点阐述A-to-I修饰在肿瘤发展中的重要作用。特别是ADAR在肿瘤中异常表达，最终影响参与肿瘤发生或肿瘤微环境调节的靶基因的功能和表达。最后，综述归纳了A-to-I修饰参与化疗耐药、靶向治疗耐药和免疫治疗机制以及利用A-to-I修饰应用肿瘤治疗，包括通过ADAR1抑制异常A-to-I修饰的药理学靶向调控以及利用ADAR1进行CRISPR/Cas9的定点编辑等。
图3：A-to-I RNA修饰在肿瘤中的治疗应用
A-to-I修饰参与多种病理过程，尤其是肿瘤发生。然而，对A-to-I修饰的认识还不够全面。关于A-to-I修饰的复杂过程仍存在许多问题。首先，不清楚A-to-I修饰是否是一个动态可逆的过程，也不清楚是否存在相应的去腺苷脱氨酶 （erasers） 来调节A-to-I修饰的平衡。其次，靶向mRNA编辑可以产生多少新的密码子，细胞是否使用这种策略来调节蛋白质多样性，毫无疑问，解决这些问题需要做大量的工作。由于在肿瘤中转录后调控网络错综复杂，各种调节因子经常相互连接，因此值得探索A-to-I和其他转录后修饰是否相互影响，发挥更多的作用。未来，期待更多的研究能够揭示A-to-I修饰的未知功能和机制，为生命科学的研究和应用开辟新的道路。
香港中文大学博士生程浩为本文第一作者，于君教授和黄子隽教授为本文共同通讯作者。
https://doi.org/10.1093/procel/pwae039
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