Nat Commun丨光治疗有助于减肥？

光是生命活动中不可或缺的基本要素，大多数哺乳动物在不同的器官中拥有能够感应光的光感受器。在脂肪组织中高度表达的光敏蛋白Opsin3（Opn3）与其它器官，特别是通过交感神经系统（SNS）与大脑有着广泛的交流。

基于此，2024年8月8日哈佛医学院Yu-Hua Tseng研究团队在Nature communications杂志发表了“Light-responsive adipose-hypothalamus axis controls metabolic regulation”揭示了光响应的脂肪-下丘脑轴控制代谢调节。

作者的研究发现了一种新的由光触发的脂肪组织与下丘脑之间的交流机制。直接的蓝光照射能够以依赖Opn3的方式改善由高脂饮食引起的代谢异常。通过代谢组学分析显示，蓝光增加了循环中的组氨酸水平，这进一步激活了下丘脑中的组胺能神经元，并通过SNS刺激棕色脂肪组织（BAT）。阻断组氨酸的中枢作用以及去除BAT的神经支配能够减弱蓝光的效果。人类白色脂肪细胞能够以细胞自主的方式响应直接的蓝光刺激，这强调了这一途径在转化应用中的相关性。综合这些数据，作者展示了一个涉及脂肪-下丘脑通信的光响应性代谢回路，为缓解由肥胖引起的代谢异常提供了一种潜在的策略。本研究的发现为理解光如何通过神经和内分泌途径影响代谢提供了新的视角，并为开发基于光的治疗方法提供了可能的途径，以应对肥胖和相关代谢性疾病。

图一 蓝光照射可以减少高脂饮食诱导的代谢异常

作者首先评估了C57BL/6 J雄性小鼠在8天的蓝光、红光或无光照条件下的代谢表型（蓝光组，植入蓝色μLED且开启；红光组，植入红色μLED且开启；无光组，植入蓝色μLED但保持关闭）。经过8天的光照处理，蓝光组的体重（BW）增长明显少于其他两组，而食物摄入量没有差异。体重的减少主要是由于腹腔周围白色脂肪组织（pgWAT）和皮下白色脂肪组织（scWAT）的相对组织重量减少，而棕色脂肪组织（BAT）的重量没有变化。与红光和无光组相比，暴露于蓝光的小鼠显示出明显更高的最大生热能力，这是通过去甲肾上腺素（NE）刺激引起的热量产生和氧气消耗（VO2）来测量的。经过8天蓝光处理的小鼠表现出更好的葡萄糖耐受性，并且空腹胰岛素水平和胰岛素抵抗的稳态模型评估（HOMA-IR）得分较低。蓝光组循环中的瘦素和游离脂肪酸（FA）水平也低于其他组。为了研究光照诱导的代谢变化是否能够抵消肥胖引起的代谢异常，作者用高脂饮食（HF）喂养小鼠16周模拟饮食诱导的肥胖（DIO），8天的蓝光处理足以抑制体重增长，而食物摄入量没有差异。这些结果表明，直接对scWAT进行8天的蓝光照射可以抵消HF饮食诱导的肥胖和代谢异常。

图二 直接的蓝光照射减少了scWAT中的脂质合成

作者进一步评估组织形态和基因表达进而理解直接的蓝光照射如何导致皮下白色脂肪组织（scWAT）质量和功能的变化。在蓝光照射下的scWAT中的脂肪细胞，与无光或红光组相比，显示出更小的直径和大小分布。没有观察到细胞死亡的迹象，这表明蓝光照射没有损害组织。与脂肪细胞形态一致，与脂质积累相对应的甘油三酯（TG）水平，在蓝光处理的scWAT中也明显低于红光处理或无光处理组。8天的蓝光照射抑制了scWAT中几种参与脂质代谢的基因的表达。此外，FA转运蛋白1（Fatp1）、Cd36以及葡萄糖转运蛋白1（Glut 1）和Glut 4基因在8天蓝光处理的scWAT中表达下调，表明细胞内摄取FA和葡萄糖的减少。为了探究直接蓝光如何在同一只小鼠处理和未处理的scWAT之间引起质量变化，作者还比较了蓝光处理和未处理的scWAT之间的组织形态和基因表达。在处理过的一侧，脂肪细胞的直径和TG水平相对于未处理的一侧分别较小和较低。与形态变化一致，几种脂质代谢基因的表达倾向于被蓝光下调。作者在体外将3T3-L1脂肪细胞暴露于蓝光，几种脂生成基因（Mlxipl、Acaca、Fasn和Scd1）和脂解基因（Pnpla2和Lipe）在8天的蓝光处理中被下调，而褐色化基因没有变化。短期蓝光处理增强了脂解作用，发现1小时的蓝光照射导致脂解基因的表达增加。然而，当暴露于蓝光4小时时，脂解基因的表达水平明显降低，同时几种脂生成基因（Srebf1、Acly、Acaca、Fasn和Scd1）和线粒体基因（Cox7a1和Cox8b）的表达也降低。持续8天的蓝光暴露抑制了脂解和脂生成基因的表达，如LIPE和ACACA，以及葡萄糖转运蛋白基因SLC2A4，不影响脂肪生成。这些发现表明，人类和小鼠的白色脂肪细胞以细胞自主的方式响应直接的蓝光刺激，导致细胞脂质和葡萄糖代谢的变化。

图三 蓝光诱导的组氨酸在下丘脑中增加了对组胺脱羧酶(HDC)有反应的神经元，并激活了交感神经系统，进而激活棕色脂肪组织

先前的研究表明，通过腹腔注射L-组氨酸（L-histidine）可以导致下丘脑中组胺脱羧酶（HDC）的表达增加，以及组胺的释放和活性增强，这会引起组胺能神经元活动增加和交感神经对棕色脂肪组织（BAT）及WAT的输入增加。使用HDC的抑制剂能够阻断L-组氨酸对交感神经激活BAT的刺激效应。HDC基因敲除（HDC-KO）小鼠在接受L-组氨酸注射时，不显示组胺活性的增加。基于这些发现，研究人员提出假设：循环中增加的L-组氨酸通过蓝光照射激活了下丘脑-交感神经系统（SNS）途径，从而有助于改善小鼠的代谢表型。通过腹腔注射不同剂量的L-组氨酸）到C57BL/6 J小鼠，发现0.035 μmol/g BW剂量的L-组氨酸显著增加了BAT中的脂解（Pnpla2和Lipe）和热生成（Ucp1和Cidea）基因的转录，且这种增加是剂量依赖性的。此外，通过ELISA检测，研究人员还发现在注射L-组氨酸1小时后，循环中的组氨酸水平升高，特别是在0.035 μmol/g BW剂量下，其水平与8天蓝光处理诱导的水平相似。在0.035 μmol/g BW剂量下，L-组氨酸有效地抑制了体重增长，而不影响食物摄入量。同时注射HDC抑制剂FMH完全阻断了L-组氨酸诱导的体重和体脂的减少，且L-组氨酸并不直接激活棕色脂肪细胞。因此，L-组氨酸对体重和脂肪量的影响可能是通过其在下丘脑转化为神经元组胺，然后诱导交感神经支配来激活BAT。8天的蓝光处理增加了下丘脑中HDC反应神经元的数量，而同时给予FMH则减少了这种增加。酪氨酸羟化酶（Th）是儿茶酚胺合成的关键限速酶，也是中枢和外周SNS的重要组成部分。在经过8天蓝光照射的scWAT中，Th mRNA显著增加，而每日注射FMH则消除了这种诱导。免疫荧光染色显示，在经过8天蓝光处理的小鼠BAT中，Th阳性神经纤维显著增加，而FMH处理几乎完全消除了这些增加。综合这些数据，研究表明通过蓝光处理增加的循环组氨酸增加了下丘脑中合成组胺（反应性）神经元的数量，这些神经元随后增加了与BAT中交感神经张力相对应的Th mRNA和蛋白水平。HDC拮抗剂FMH阻断了蓝光诱导的组胺作用和通过SNS激活BAT。

总结

该研究揭示了环境光的变化可以通过一种新的光响应性脂肪-下丘脑轴来调节机体的代谢，通过脂肪组织与下丘脑之间的相互作用，响应光周期的变化，进而影响代谢调节。这项研究为理解环境因素如何影响代谢调节提供了新的见解，并可能为开发新的治疗策略提供线索。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41467-024-50866-0

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