人老了，为何更易患阿尔茨海默病？《科学》：人类皮肤有望带来答案

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阿尔茨海默病（AD）是影响人类健康的重大疾病之一，也是痴呆症中最常见的类型。为了帮助众多AD患者获得可用的疗法，科学家正通过许多AD相关的细胞或动物模型来探索疾病发生机制，找寻可以针对的AD弱点。

为了更好地在实验室研究AD的疾病机制，研究者通常会通过基因工程向动物引入AD易感的基因突变，这种模型代表了一种由常染色体所主导的AD（ADAD）。但在真实世界中，约95%的AD患者都属于迟发性AD（LOAD），这是一种和年龄密切相关的AD类型，患者发病年龄大于65岁。衰老是关键的LOAD风险因素，因此AD也常被称作“老年痴呆”。这说明实验室模型与现实中大多数AD患者的情况仍有差距。

图片来源：123RF

6年前，圣路易斯华盛顿大学医学院的Andrew Yoo教授在亨廷顿病研究中发现，通过添加一些微小RNA（miRNA）和转录因子，可以将亨廷顿病患者的皮肤细胞转化成中棘神经元，并且它们也会表现出亨廷顿病对应的特征，包括DNA损伤、线粒体功能障碍、细胞死亡等。研究者发现，通过重编程不同年龄的患者皮肤细胞，就可以重现亨廷顿病的发病进展。这也不禁让他们想到，如果将这一手段复刻到AD患者中，是不是就可以直接观察LOAD群体的神经元变化了呢？

在最新一期的《科学》杂志上，Yoo教授和同事证明了这种方式是同样可行的，在AD患者的皮肤重编程中，起关键作用的是两类miRNA——miR-9/9*以及miR-124。当两者在成人皮肤获取的成纤维细胞中表达时，可以引起细胞中的染色体重构，并且使成纤维细胞失去原本的特征，激活神经细胞编程。

根据他们的发现，这种方式可以将80%的成纤维细胞转变成神经元状态，此外，在人神经源性分化蛋白2（NEUROD2）、人髓磷脂转录因子1（MYT1）等转录因子的协助下，还可以产生疾病相关的神经元亚型，并且展现出年龄相关的神经病理学特征。

从皮肤向神经元的转变还是新研究的第一步，Yoo教授和同事想看到它们是否有成为模拟LOAD模型的潜力。他们尝试在体外的薄凝胶层中培养了重编程神经元细胞，结果发现它们不仅能正常分裂和生长，还可以自发地组装成3D的球状体结构，并提供大脑中皮层神经元的交流和结构信息。

▲通过重编程获得的神经元可以自发组装成球状体（图片来源：参考资料[2]）

在研究中，作者共获取了3类人群的皮肤细胞样本，包括LOAD和ADAD患者，以及健康人群，样本提供者的年龄都是相仿的。随着培养时间推移，作者分别观察了三类神经元球状体的状态。

首先，ADAD患者来源的样本展现出了tau蛋白的紊乱现象，其中产生了许多具备毒性的tau蛋白“种子”，除此之外，球状体中也能观察到β-淀粉样蛋白（Aβ）的沉积现象，并且大部分Aβ都集中在了球状体外表面。

相似的，LOAD来源样本形成的神经元球状体也迅速累积了大量Aβ沉积，也会出现tau蛋白病理性特征，在轴突区域还能检测到具备“种子”特性的tau蛋白。除此之外，LOAD模型中的神经元会经历自发的神经退化以及死亡，球状体体积逐渐缩小50%，轴突的形成受损，连接变得不连续，这些状况都暗示了LOAD患者大脑可能经历了哪些变化。作者发现，来自健康人样本培养的球状体也会出现一定的Aβ沉积，但数量远远不及AD患者样本，也不会影响球状体的正常存活。

▲LOAD模型中展现出了多种变化（图片来源：参考资料[2]）

除了证明这种LOAD模型能用于体外观察，研究也从中发现了一些可能的治疗策略，比如逆转录转座因子对LOAD模型的病理特征发展中有关键作用，因此使用抗逆转录病毒相关药物，可以减少LOAD模型中的神经元死亡。但这类药物对改善ADAD没有作用，这也凸显出两种AD可能受益于不同药物治疗，这将对更多个性化的治疗干预策略带来新希望。

参考资料：

[1] Aging-related genomic culprit found in Alzheimer’s disease. Retrieved August 2, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1052676?

[2] Endogenous recapitulation of late-onset Alzheimer’s disease neuropathology via direct neuronal reprogramming. Science (2024). DOI: 10.1126/science.adl2992

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