Nature：蔡宇伽团队等首次发现大脑专属抗病毒卫士TMEFF1

题图 | Pixabay

宿主对微生物感染的防御能力是物种生存的最基本前提之一，其重要性堪比能量摄取和生命繁衍。然而，免疫反应也有可能对宿主造成严重损害，并且消耗大量的能量。因此，大多数免疫机制都是诱导型且受到严格的调控。这一原则对于人体有效对抗感染是非常关键的，可以对免疫损伤高度敏感的组织如中枢神经系统（CNS）形成全面和周到的保护。

大脑跟人体其他组织和器官一样，同样面临病毒感染的风险，且一旦发生后果往往更为严重。然而，目前我们对于大脑中神经元细胞是如何对抗病毒感染的这一基本生物学问题的了解仍然十分有限，尚未发现任何神经元特有的抗病毒机制。

单纯疱疹病毒（HSV）是一种广泛存在的嗜神经性双链DNA病毒。据统计，50-80%的成年人血清学检测呈阳性，是一个巨大的全球公共卫生挑战。HSV的原发感染通常发生在上皮细胞中，随后进入感觉神经，建立潜伏感染状态。单纯疱疹病毒感染可以引起生殖器疱疹和病毒性角膜炎等症状，也被认为跟阿尔茨海默病和帕金森病存在一定的关联。所幸的是，尽管大多数人都是疱疹病毒的携带者，但其中多数并不会表现出明显的疾病症状。

为什么在多数携带者中，作为嗜神经性病毒的HSV不会引起脑部感染？大脑是否存在神秘的守卫者？这些问题的答案依然成谜，因此，有必要对神经元细胞对抗病毒的机制进行系统研究。

2024年7月24日，上海交通大学蔡宇伽团队与丹麦奥胡斯大学的研究人员在Nature期刊发表了一项题为：TMEFF1 is a neuron-specific restriction factor for herpes simplex virus 的突破性研究成果【1】。

该研究利用全基因组CRISPR筛选技术发现了神经元细胞特异表达的TMEFF1蛋白在中枢神经系统（CNS）中对单纯疱疹病毒（HSV）存在显著的限制作用。该研究首次报道了一种独立于干扰素系统的、神经元独有的抗病毒因子，为大脑抗病毒免疫机制研究提供了全新视角。

研究团队在人源干细胞来源的神经元中发现，TMEFF1的敲除会导致HSV-1复制显著增加，并引发神经元死亡。在Tmeff1基因敲除的小鼠模型中，大脑神经元中的病毒载量显著升高，表现为大脑对HSV-1感染的敏感性显著增加，而这一现象在外围组织中并未观察到（图1）。这些表明TMEFF1作为神经元特异性的限制因子，在控制HSV-1复制和预防脑感染中起着关键的作用。

图1：利用CRISPR文库筛选并在体内外验证TMEFF1的抗病毒作用

进一步的研究表明，TMEFF1的表达不受经典的干扰素和炎症细胞因子的通路调控。尽管目前已发现多种HSV-1限制因子，例如MxB、IFI16和PML-核体蛋白等，这些因子作用于病毒DNA入核、转录和DNA复制等过程，其共同特点是都要受干扰素的调节，且没有一种在神经元里边特异表达。这项研究首次报告了一种独立于干扰素系统的神经元特有的HSV-1限制因子。

该研究还发现，TMEFF1通过与病毒的入膜受体Nectin-1和非肌型肌球蛋白重链IIA/B相互作用来阻止病毒入膜，能同时干扰HSV-1 gD蛋白介导的病毒结合阶段及HSV-1 gB蛋白介导的病毒融合阶段，从而限制病毒的复制（图2）。这种双重防御机制反映了将HSV-1这种极为普遍的病毒阻挡在中枢神经系统外对于维持宿主的健康和功能至关重要性。

图2：TMEFF1在中枢神经系统神经元中限制HSV-1的作用模型

抗感染免疫反应必须在消除病原和免疫损伤之间找到微妙平衡。特别是对于脑部这样高度敏感的部位，失控的先天和适应性免疫反应都可能造成毁灭性的后果。该项研究不仅首次揭示了一种神经元特有的免疫机制，还为理解大脑中最佳的抗病毒免疫机制提供了重要线索。研究认为，大脑中最佳的抗病毒免疫机制是固有型免疫和干扰素驱动的免疫的结合。固有型免疫能即时作出响应，建立并提高感染的阈值；而干扰素驱动的免疫虽然更强大，但可能导致组织损伤。因此，这种结合提供了一种平衡状态，最大程度减轻病毒感染对中枢神经系统的伤害。

此外，研究团队根据TMEFF1抗病毒作用的机制，发现了一种TMEFF1衍生的多肽具有高效抵御HSV感染的功能。因此，这些发现也为开发新型抗病毒治疗策略贡献了新靶点，有望助力新型HSV-1药物开发，对公共卫生和医学研究具有重要意义。

此外，Nature 期刊同期发表了洛克菲勒大学Shen-Ying Zhang团队题为：Human TMEFF1 is a restriction factor for herpes simplex virus in the brain 的研究论文【2】。该研究同样揭示了人TMEFF1蛋白是大脑内单纯疱疹病毒（HSV）的限制因子。

论文链接：

1. https://www.nature.com/articles/s41586-024-07670-z

2. https://www.nature.com/articles/s41586-024-07745-x

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