【Nature子刊】广州医科大学合作发文：抑制胶质瘤细胞侵袭和迁移的新策略

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作者：Jerry

导读：侵袭和迁移是癌症的关键标志，侵袭性生长是导致胶质母细胞瘤治疗失败和预后不良的主要因素。蛋白精氨酸甲基转移酶6 (Protein arginine methyltransferase 6, PRMT6)作为一种表观遗传调控因子，在前期研究中已被证实可促进胶质母细胞瘤细胞的恶性增殖。然而，PRMT6对胶质母细胞瘤细胞侵袭和迁移的影响及其潜在机制尚不清楚。

7月23日，广州医科大学研究人员与苏州大学合作在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“PRMT6 facilitates EZH2 protein stability by inhibiting TRAF6-mediated ubiquitination degradation to promote glioblastoma cell invasion and migration”，本研究中，研究人员发现PRMT6在胶质母细胞瘤中作为驱动因子促进肿瘤细胞侵袭和迁移。生物信息学分析和胶质瘤样本检测结果显示，PRMT6在间质亚型或侵袭性胶质瘤中高度表达，且与患者预后显著负相关。体外实验中，抑制PRMT6（使用PRMT6 shRNA或抑制剂EPZ0 20411）可降低胶质母细胞瘤细胞的侵袭和迁移能力，而过表达PRMT6则产生相反的效果。随后，研究人员发现PRMT6通过抑制EZH2蛋白的降解来维持其蛋白质稳定性，从而介导胶质母细胞瘤细胞的侵袭和迁移。进一步的机制研究发现，PRMT6通过激活H3R2me2a的组蛋白甲基化标记，抑制TRAF6与EZH2的相互作用，从而增强EZH2在胶质母细胞瘤细胞中的蛋白质稳定性。异种移植瘤实验和HE染色结果显示，PRMT6的表达可促进胶质母细胞瘤细胞在体内的侵袭，对小鼠脑组织肿瘤切片的免疫组织化学染色结果也证实了PRMT6、TRAF6和EZH2之间的调节关系。本研究结果表明，PRMT6通过H3R2me2a抑制TRAF6转录，增强EZH2蛋白稳定性，从而促进胶质母细胞瘤细胞的侵袭和迁移。阻断PRMT6-TRAF6-EZH2轴是一个有前途的抑制胶质母细胞瘤细胞侵袭和迁移的策略。

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06920-2

研究背景

01

胶质母细胞瘤（WHO分级IV级胶质瘤）因其侵袭性和快速进展而闻名，是最常见的恶性脑肿瘤，占所有中枢神经系统恶性肿瘤的50.1%。尽管在诊断和治疗方面取得了显著进展，但胶质母细胞瘤患者的中位生存期仍仅为14.6个月。完全切除胶质母细胞瘤的挑战主要归因于胶质母细胞瘤细胞侵入周围脑组织，导致较高的复发率。几十年来的大量研究揭示了胶质母细胞瘤侵袭性特征的多种机制。总结现有的研究，这些机制从基因水平到蛋白质水平不等，涉及异常的侵袭性分子及其相应的信号通路。多种表观遗传因素，如异常的DNA或RNA甲基化和蛋白质修饰状态的改变，通过调节相关分子来参与胶质母细胞瘤细胞的侵袭和迁移。近年来对胶质母细胞瘤的研究表明，常见的翻译后修饰形式，如泛素化、乙酰化和甲基化，有助于促进胶质母细胞瘤的侵袭。

蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMTs）是一种通过向精氨酸残基添加甲基来对蛋白质进行后翻译修饰的酶。这些酶已被发现通过对组蛋白进行甲基化或直接甲基化相关蛋白质来控制基因转录，从而与肿瘤侵袭有关。最近的研究揭示了PRMT3在增强HIF1A诱导的糖酵解和代谢重编程方面的重要作用，从而促进胶质母细胞瘤进展。此外，PRMT5水平的升高与胶质母细胞瘤细胞的侵袭增强有关。PRMT6是PRMT家族中的一种I型PRMT，因其能够催化组蛋白3上的精氨酸2（H3R2）的不对称二甲基化而在其中脱颖而出，这对于基因转录的表观遗传控制至关重要。另外，PRMT6甲基化了一系列细胞蛋白质，以调节其功能。值得注意的是，PRMT6表达的失调在许多研究中一直被发现，与包括前列腺癌、肺癌和胃癌在内的多种人类癌症的侵袭性相关。PRMT6已被确定为一种促进胶质母细胞瘤细胞分裂和增殖的致癌基因，凸显了其在胶质母细胞瘤中的重要性，并暗示了其作为治疗靶点的潜力。然而，尚不清楚PRMT6是否参与了胶质母细胞瘤的侵袭过程及其潜在机制。因此，有必要进一步研究以全面了解PRMT6对胶质母细胞瘤侵袭性的影响，并为胶质母细胞瘤的靶向治疗提供更全面的证据。

PRMT6促进胶质母细胞瘤细胞的侵袭和迁移

02

为了研究PRMT6表达对胶质母细胞瘤细胞侵袭性的影响，研究人员通过PRMT6 shRNA慢病毒或PRMT6 ORF质粒转染沉默或过表达的PRMT6建立细胞模型。qRT-PCR和免疫印迹分析结果显示，PRMT6蛋白在LN229和U87细胞中表达显著降低，而在LN229细胞中表达升高，验证了细胞模型构建成功。随后引入迁移实验，结果表明，沉默PRMT6可显著降低LN229和U87细胞的侵袭，而过表达PRMT6可增强LN229细胞的侵袭。研究人员通过伤口愈合实验评估PRMT6对胶质母细胞瘤细胞的迁移作用。检查划痕愈合程度的图像显示，PRMT6表达缺失显著抑制胶质母细胞瘤细胞的间隙关闭率，而PRMT6过表达则强烈加速LN229细胞的间隙关闭。此外，为了进一步验证PRMT6在胶质母细胞瘤侵袭性中的作用，研究人员使用PRMT6抑制剂(EPZ020411)治疗胶质母细胞瘤细胞48 h，并重复上述实验，得到类似的结果，表明抑制PRMT6可以减弱胶质母细胞瘤细胞的侵袭性和迁移性。综上所述，这些发现表明PRMT6表达的升高可以影响胶质母细胞瘤细胞的侵袭和迁移。

PRMT6促进胶质母细胞瘤细胞的侵袭和迁移

研究小结

03

总之，本研究表明，PRMT6作为一种表观遗传调节因子，通过对H3R2me2a的组蛋白赖氨酸甲基化来抑制TRAF6转录，从而抑制EZH2的泛素化和降解，进而促进胶质母细胞瘤细胞的侵袭和迁移。而且，初步实验表明，PRMT6的小分子抑制剂(EPZ0 20411)在体外对胶质母细胞瘤细胞具有抗侵袭作用，这表明靶向治疗的可能性。PRMT6-TRAF6-EZH2轴已被确定为胶质母细胞瘤细胞侵袭的关键调节因子。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06920-2

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