2024必看丨时隔四年NGS指南再次更新！晚期癌症患者需要做哪些基因检测？

时隔四年，NGS指南再次更新！

晚期癌症患者，需要做哪些基因检测?

太长不想读版：近年来，随着对癌症分子生物学层面及药物开发层面的深入了解，ESMO精准医学工作组在2020版NGS检测指南的基础上进行了2024版更新，扩大了NGS的应用指导范围，涉及14+癌种的NGS基因检测建议。此外，如果患者被告知NGS检测获益的可能性，且费用可接受的情况下，建议选择NGS大panel进行检测。

2018年9月，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）转化研究和精准医学工作组发布了一个癌症分子变异分类系统：ESMO分子靶点临床可操作性量表（ESCAT），根据对患者管理的影响将分子靶点分为6个等级。1 值得注意的是，这是首次发布的一种与所有癌症潜在靶向药物相关的分子分类系统，而不仅限于那些已被监管机构批准使用的药物。这一分类系统还能依据最新数据对突变进行升级或降级，在全球范围内适用。

▲ ESMO分子靶点临床可操作性量表（ESCAT）

2020年11月，ESMO精准医学工作组为了进一步规范NGS临床应用决策，基于ESCAT以及有效靶向药物情况，对NGS在晚期癌症患者中的使用进行了全面系统的阐述，详细说明了如何在常规临床实践中开展NGS检测，并就各类晚期癌症患者的NGS基因检测做出了推荐建议。2 值得注意的是，这是科学届关于NGS临床使用的第一个指南，目的是标准化NGS用于晚期癌症患者的临床决策。

▲ ESMO：晚期癌症患者的NGS检测建议（2020版）

近四年来，NGS在肿瘤学领域的应用范围不断扩大。为了提高癌症患者的精准医疗获益，2024年7月，ESMO精准医学工作组在2020版NGS检测指南的基础上进行了2024版更新（更新的变异在相应表格中以红色突出显示）。3 本次更新扩大了NGS的应用指导范围，包括晚期乳腺癌和罕见肿瘤，如胃肠道间质瘤、肉瘤、甲状腺癌和原发灶不明癌等。同时，ESMO建议在所有晚期癌症患者中进行泛瘤种生物标志物（肿瘤不可知变异）的NGS检测，以寻找泛实体瘤用药的可能性。

▲ ESMO：晚期癌症患者的NGS检测建议（2024版）

ESMO精准医学工作组将工作重点放在ESCAT I级基因组变异上，因为它们是建议在特定癌种中常规使用NGS的关键决定因素。此外，指南一致同意报告ESCAT II级基因组变异，以方便患者参加临床试验并促进药物开发。值得注意的是，对于ESCAT III/IV级基因组变异，本次更新后并未再做推荐（2020版有许多III级推荐），这是因为它们并不常规用于临床实践，且经常更新和重新分类，对患者临床结果的影响有限。同时，更新添加了“药物匹配”部分内容。

01

泛瘤种生物标志物

泛瘤种生物标志物，也称Tumour-agnostic生物标志物，即所有实体肿瘤都可以进行的NGS检测生物标志物，以期寻找泛实体瘤用药的可能性。

ESMO建议在泛瘤种疗法可及的国家对晚期癌症患者进行多基因NGS检测。对于临床医生来说，确保将融合基因整合到NGS检测panel中非常重要。

▲ 泛瘤种生物标志物检测列表

02

晚期非鳞状非小细胞肺癌

ESMO建议在日常实践中应对晚期非鳞状NSCLC患者进行常规肿瘤NGS检测。随着被归类为ESCAT I级的新基因变异的出现，临床检测时应注意选择合适的NGS检测方法或panel。

▲ 晚期非鳞状NSCLC检测基因列表（ESCAT I/II级）

*2024版较2020版的晚期非鳞状NSCLC部分删除了NTRK融合（IC级，现纳入泛瘤种生物标志物）；BRCA1/2突变（IIIA级）；PIK3CA热点突变（IIIA级）。同时，删除了晚期肺鳞癌的NGS检测推荐（NTRK融合 IC级；PIK3CA热点突变 IIIA级和BRCA1/2突变 IIIA级）。

03

晚期乳腺癌

ESMO建议在激素受体阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者中进行肿瘤组织（或血浆）的常规NGS检测（ESR1突变已升至为IA级）。NGS检测应在内分泌治疗耐药后进行，以提高ESR1突变检测可能性。即使肿瘤NGS未检测到这些突变，携带胚系BRCA1/2突变可能性高的患者也应接受临床遗传检测。

▲ 晚期乳腺癌检测基因列表（ESCAT I/II级）

*2024版较2020版的晚期乳腺癌部分删除了NTRK融合（IC级，现纳入泛瘤种生物标志物）；NF1突变（耐药标志物，NA）；MDM2扩增（IIIA级）和ERBB3突变（IIIB级）。

04

晚期结直肠癌

ESMO建议在日常实践中对晚期结直肠癌患者进行多基因肿瘤NGS检测（与IHC、qPCR或Sanger测序等技术方法相比不会增加额外费用的情况下）。

▲ 晚期结直肠癌检测基因列表（ESCAT I/II级）

*2024版较2020版的晚期结直肠癌部分删除了NTRK融合（IC级，现纳入泛瘤种生物标志物）；PIK3CA热点突变（IIIA级）；ATM突变（IIIA级）；MET扩增（IIIA级）；AKT1突变（IIIA级）；TMB-H（IIIA级，现纳入泛瘤种生物标志物）；RET融合（IIIA级，现纳入泛瘤种生物标志物）；ALK融合（IIIA级）。

05

晚期前列腺癌

ESMO建议在可以为晚期前列腺癌患者提供PARP抑制剂治疗的国家进行肿瘤NGS检测。

▲ 晚期前列腺癌检测基因列表（ESCAT I/II级）

*2024版较2020版的晚期前列腺癌部分删除了MSI-H（IC级，现纳入泛瘤种生物标志物）；PIK3CA热点突变（IIIA级）；AKT1 E17K突变（IIIA级）。

06

晚期胃癌

与先前建议一致，ESMO不建议对晚期胃癌进行肿瘤NGS检测。除非在泛瘤种疗法可及的国家，经成本效益评估后可进行NGS检测。

▲ 晚期胃癌检测基因列表（ESCAT I/II级）

*2024版较2020版的晚期胃癌部分删除了ERBB2热点突变（IIIA级）；MSI-H（IC级，现纳入泛瘤种生物标志物）；NTRK融合（IC级，现纳入泛瘤种生物标志物）；MET突变（IIIA级）；PIK3CA点突变（IIIA级）；FGFR2扩增（IIIA级）；ATM突变（IIIA级）；BRCA1/2突变（IIIA级）；ROS1融合（IIIA级）；RET融合（IIIA级，现纳入泛瘤种生物标志物）；ERBB3热点突变（IIIB级）。

07

晚期胰腺导管腺癌

ESMO考虑到胰腺癌虽然只有胚系BRCA1/2变异被列为ESCAT I 级（且KRAS G12C可通过qPCR检测），但其ESCAT II级变异数量较多，因此，也建议在临床基因组学计划背景下进行NGS检测，以便在临床试验中获得PARP抑制剂和NRG1抑制剂的治疗。此外，在泛瘤种疗法可及的国家，经成本效益评估后可进行NGS检测。

▲ 晚期胰腺导管腺癌检测基因列表（ESCAT I/II级）

*2024版较2020版的晚期胰腺导管腺癌部分删除了BRCA1/2体系突变（IIIB级）；MSI-H（IC级，现纳入泛瘤种生物标志物）；NTRK融合（IC级，现纳入泛瘤种生物标志物）；PIK3CA热点突变（IIIA级）；BRAF V600E突变（IIIA级，现纳入泛瘤种生物标志物中）；MDM2扩增（IIIA级）；ERBB2扩增/突变（IIIA级）；ALK融合（IIIA级）；RET融合（IIIA级，现纳入泛瘤种生物标志物）；ROS1融合（IIIA级）。

08

晚期卵巢癌

ESMO建议对于患有晚期高级别卵巢癌且伴有HRD特征的患者进行肿瘤NGS检测。如果DNA质量不佳和/或有家族史，那么，对于未发现肿瘤中存在BRCA1/2突变的患者，应接受临床遗传检测。

▲ 晚期卵巢癌检测基因列表（ESCAT I/II级）

09

晚期肝细胞癌

ESMO目前不建议在日常实践中对晚期肝细胞癌患者进行肿瘤NGS检测，除非在泛瘤种疗法可及的国家，经成本效益评估后可进行肿瘤NGS检测。此外，需要重点强调的是，无论基因组变异如何，晚期肝细胞癌患者都应接受免疫治疗。

▲ 晚期肝细胞癌参考泛瘤种生物标志物检测列表

*2024版较2020版的晚期肝细胞癌部分删除了PIK3CA热点突变（IIIA级）；MET扩增（IIIA级）；RAS突变（IIIA级）。

10

晚期胆管癌

ESMO建议对晚期胆管癌患者进行肿瘤NGS检测。

▲ 晚期胆管癌检测基因列表（ESCAT I/II级）

*2024版较2020版的晚期胆管癌部分删除了MSI-H（IC级，现纳入泛瘤种生物标志物）；NTRK融合（IC级，现纳入泛瘤种生物标志物）；PIK3CA点突变（IIIA级）；BRCA1/2突变（IIIA级）；MET扩增（IIIA级）。

11

晚期胃肠道间质瘤

ESMO建议对晚期胃肠道间质瘤患者进行肿瘤NGS检测。

▲ 晚期胃肠道间质瘤检测基因列表（ESCAT I/II级）

12

晚期软组织肉瘤

NGS是识别软组织肉瘤组织学亚型和提高诊断水平的重要工具。ESMO建议对晚期软组织肉瘤患者进行肿瘤NGS检测。同时，肿瘤医生必须确保所选择的NGS检测panel中包含所需的融合基因。

▲ 晚期软组织肉瘤检测基因列表（ESCAT I/II级）

13

晚期甲状腺癌

ESMO建议对晚期甲状腺癌患者进行肿瘤NGS检测。

▲ 晚期甲状腺癌检测基因列表（ESCAT I/II级）

14

原发灶不明癌

鉴于NGS有助于识别原发灶不明癌的能力和指导靶向治疗的获益，ESMO建议对预后不好的原发灶不明癌进行肿瘤NGS检测。

▲ 原发灶不明癌检测基因列表（ESCAT I/II级）

15

延伸内容：

订购NGS时的重要注意事项

随着测序成本的下降和临床可及性的提高，NGS技术已无缝融入到肿瘤诊疗的常规流程之中。临床在订购NGS时需要注意融合检测技术和同源重组缺陷（HRD）检测技术两个方面。

融合基因检测技术：当前，染色体重排可产生强效的致癌融合基因，这些融合基因是精准肿瘤学的重要治疗靶点，所以临床实践中应关注融合基因的检测技术。DNA和RNA层面均可检测融合基因，各有优劣势，目前推荐最好的融合检测技术方法是DNA+RNA联合检测。

HRD检测技术：HRD表明细胞无法通过同源重组DNA修复（HRR）途径修复双链断裂。迄今为止，该现象仅针对一种临床适应症得到验证，即使用奥拉帕利和贝伐珠单抗作为卵巢癌的一线维持治疗。临床应选择已验证的HRD检测方法。

综合而言，ESMO精准医学工作组建议对晚期非鳞状NSCLC、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、卵巢癌及相关罕见肿瘤（如晚期胆管癌、胃肠道间质瘤、肉瘤、甲状腺癌和原发灶不明癌）进行常规肿瘤NGS检测。同时，对于其他癌种，建议在泛瘤种疗法可及的国家，经成本效益评估后也可选择进行肿瘤NGS检测，并最好将所有的融合基因纳入到NGS检测panel中。

参考资料：

1.Mateo J, Chakravarty D, et al. A framework to rank genomic alterations as targets for cancer precision medicine: the ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT). Ann Oncol. 2018 Sep 1;29(9):1895-1902.

2.Mosele F, Remon J, et al. Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with metastatic cancers: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol. 2020 Nov;31(11):1491-1505.

3.Mosele MF, Westphalen CB, et al. Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with advanced cancer in 2024: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol. 2024 Jul;35(7):588-606.