还有谁!!!阿来替尼vs其它ALK-TKIs的“兵推演习”

郑迪 上海市肺科医院

这几天一直忙着整理“MRD（分子残留病灶）——一朵嗜血的罂粟花”这篇小作文的材料，刚捋顺逻辑正想下手，没想到被朋友圈刷屏了的一篇软文贴吸引了我的注意力，，本打算在朋友圈发个贴吐槽一下，这波热度过了就结束了，没想到又发一篇，这极大地激发了我的学术探索（碰瓷）欲了。特此申明本文为本人个人学术观点，无任何利益相关，所写内容不针对任何第三方，仅对所涉研究进行点评（吐槽），如有冒犯，纯属自提，概不负责。

这是一个网络荟萃分析研究，是对同一人群的不同治疗方案或者药物通过一个共同的对照治疗方案或药物作为参照对象，对其他的并未开展头对头的药物进行间接的“头对头”比较。比如，中美陆军的战力比拼到底谁更厉害，抗美援朝打了一个平手，但是这里有韩军和联合国军给美军拖后腿，那么就从美军的越战和中国对越南的自卫反击战可以比较了，美军越战从1955年11月开打，到1975年4月美军败退，20年美陆军输给了越陆军，反观我军从1979年2月17日开打，到1979年3月16日胜利凯旋，1个月就证明了我军陆军战力完爆越军。通过越军作为参照物，即可间接证明了我陆军战力强于美陆军。

同理，对于ALK融合阳性晚期NSCLC一线治疗患者，目前国内的一线推荐和适应症的靶向药物有：克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、恩莎替尼、伊鲁阿克和洛拉替尼，根据针对不同ALK突变体的IC50值进行分类（表1），克唑替尼是一代ALK-TKI，洛拉替尼是三代ALK-TKI，其它的都是二代ALK-TKI。基于历史的原因以及ALK融合阳性NSCLC的罕见性，所有的二代ALK-TKIs之间以及和三代ALK-TKI都没有开展过头对头比较的研究，然而二代ALK-TKI（除了塞瑞替尼）和三代的洛拉替尼均与一代的克唑替尼都做过了1v1的比较，结果自然是二代和三代的ALK-TKIs完胜一代的克唑替尼，那么一个凡尔赛的问题也来了，这么多好药，5个二代和1个三代，究竟谁最好呢，医生和病人又如何选择呢？于是，网络荟萃分析也就登场了，因为克唑替尼和塞瑞替尼都分别和传统化疗进行过1v1的比较，因此所有的二代之间和三代（类似中美陆军）的比较就可以通过相同的对照药：克唑替尼和化疗（类似越陆军）间接展开了。

表1

从文章来看，该研究收录了10个一线研究和4个二线研究，结果显示对于一线治疗，阿来替尼显著优于克唑替尼且在所有的ALK-TKIs中拥有最长的OS。与克唑替尼相比，全球入组病人的PFS最长的是洛拉替尼，紧接着是阿来替尼和布格替尼。对于亚裔人群，阿来替尼与其他所有ALK-TKIs相比PFS显著延长。对于接受过克唑替尼治疗失败后二线治疗，阿来替尼的PFS最长，然后依次是布格替尼、塞瑞替尼和化疗。同时，阿来替尼无论是高剂量还是低剂量均是一线治疗最安全的药物，而洛拉替尼、布格替尼和塞瑞替尼的安全性均比较差。阿来替尼也是最安全的解救克唑替尼耐药的药物，另外，布格替尼的患者汇报结局（PRO）的表现最佳。结论表明，综合考虑疗效和安全性，阿来替尼无论是在一线还是二线治疗均是首选ALK-TKI，尤其是针对亚裔病人。

此时的阿来替尼是不是有种张无忌光明顶单挑六大门派的即视感了？那这样的结果又是如何得来的呢？事实果真如此吗？我们接下来扒一扒。

图1 该网络荟萃分析全文首页截图另附作者信息

该研究采用了比较复杂的统计学方法进行建模，因为不同研究的入组人群的临床特征（比如性别、人种、年龄、PS评分、脑转移比例、是否接受过化疗等等）均不完全相同，而这些临床特征对于疗效和安全性都会产生不同程度的影响，同时不同研究还存在是否允许两组的交叉用药以及随访时间的长短（即PFS和OS的成熟度）也不完全相同（图2），而这些同样会对两个药物之间的虚拟1v1比较（即网络荟萃分析的两两间接比较）结果产生重大影响，因此需要采用不同的统计学方法根据已发表的入选研究文章数据建立数学模型，以确定上述不同影响因素在疗效和安全性方面产生影响的权重大小，然后根据模型中各影响因素已确定的权重系数，再重新推算出排除影响因素（即确保两药物之间的疗效和安全性不受影响因素干扰）干扰后的PFS、OS和安全性结果，更炸裂的就是推算出超出实际随访时间后的PFS和OS表现。

图2 各研究潜在影响疗效评估比较的影响因素对比

从图3可以看到对于随访时间之内的PFS数据与各研究发表的实际的PFS数据没有太大的差别，我用虚线大致估测了一下，化疗的PFS在7个月左右，接下来是塞瑞替尼11个月，克唑替尼13个月，恩莎替尼29个月，布格替尼30个月，阿来替尼38个月。除了塞瑞替尼竟然没有打过克唑替尼比较让人意外，其他的结果都还在合理范围之内。比较有趣的是洛拉替尼5年的PFS率推算为62.5%，考虑到CROWN研究36个月的实际随访3年PFS率为63.5%，因此，本人在此预测2024年6月1日ASCO年会上揭晓CROWN研究洛拉替尼的5年PFS率应该是在62.5%到63.5%之间。如果预测对了，我就是肺癌界的章鱼保罗本罗，错了大家可以一笑了之，也算是为大家提供了一点情绪价值。

比较引入注目的也是受影响因素干扰最大的OS推算结果，一线化疗的OS 54个月左右（与ALEX研究更新的57.4个月OS很接近），5年的OS率从高到低依次是阿来替尼、洛拉替尼、布格替尼、恩莎替尼、塞瑞替尼和克唑替尼，均超过了50%，位于71%-57%之间。有意思的是，我根据该研究推算OS曲线估测的洛拉替尼的5年OS率在68%左右（见图3左侧图虚线部分），考虑到该研究推算出来的洛拉替尼的5年OS率在62.5%左右，这似乎意味着一线服用洛拉替尼的患者5年内出现的疾病进展后几乎很快就会出现DIE了。如果我们把图3的PFS和OS曲线进行比较，会发现阿来替尼和洛拉替尼在疾病进展后两者出现了逆转，服用阿来替尼出现疾病进展后的OS曲线稳如老狗，而服用洛拉替尼的则是急转直下。这只能说明前面建立的数学模型，对于疗效产生影响因素的权重在PFS和OS的表现上是不同的。

图3 网络荟萃分析推算出的不同ALK-TKIs的一线治疗OS和PFS曲线

图4 网络荟萃分析推算出阿来替尼的OS最长

在该网络荟萃分析的讨论环节对于该研究局限性的描述部分（见图5），作者认为ALEX研究的入组人群脑转移比例为40%，而CROWN研究的这一比例是26%，考虑到CROWN研究中的洛拉替尼在脑转移人群中相比克唑替尼的PFS延长的HR为0.20，而在非脑转移人群中的HR是0.32，即相比CROWN研究，ALEX研究中入组了更高比例的预后较差的脑转移病人，导致ALEX研究中阿来替尼的PFS和OS数据与CROWN研究中的洛拉替尼相比，会因为基线数据不平衡带来先天不足。个人认为这哪是在“检讨”自己研究的不足啊，这妥妥的是在补刀啊。

图5 网络荟萃分析讨论部分截图

那我们就来看看这个脑转移究竟对PFS和OS产生了什么影响！从图6的右图，即在ALESIA研究中阿来替尼与克唑替尼相比对于脑转移病人的延长PFS的HR为0.17，而没有脑转移的病人为0.45，但是要注意的是，脑转移与否实际上是影响了克唑替尼的PFS表现（9.2 vs 12.7个月），两条黄色的曲线明显分开，而并没有对阿来替尼的PFS表现产生明显的影响，甚至脑转移的患者阿来替尼的PFS更长！（42.3 vs 41.6个月），两条蓝色的曲线几乎完全重叠。在图7的OS曲线中，我们同样可以看到克唑替尼的对应脑转移与否的两条黄色OS曲线分的很开，而阿来替尼的两条蓝色OS曲线出现了明显的交叉。同理，脑转移主要是对于克唑替尼的OS产生了影响，而对阿来替尼的OS影响明显较小！

图6 ALESIA研究的PFS曲线

图7 ALESIA研究的OS曲线

正所谓孤证不是证，我们再看看其他研究中脑转移对于疗效影响的表现！图8是CROWN研究中脑转移和非脑转移人群洛拉替尼与克唑替尼相比的PFS曲线，HR值正如上文述，脑转移人群为0.20，非脑转移人群为0.32。然后在比较12个月PFS率时，脑转移人群两组为78% vs 22%，而无脑转移人群为78% vs 45%。同样，脑转移影响的是克唑替尼的PFS表现，而对洛拉替尼的PFS表现没有影响。

图8 CROWN研究的PFS曲线

图9看脑转移对于布格替尼与克唑替尼比较的影响，在BIRC评估的图中，清楚的显示无论是否脑转移，布格替尼的PFS均为24个月，而克唑替尼在脑转移与否的PFS分别为5.6个月和13.0个月。同样再次实锤了，脑转移与否影响的是克唑替尼的PFS表现，而对于具有极高血脑屏障通透性的二代和三ALK-TKIs的PFS几乎没有影响！

图9 ALTA-1L研究的PFS曲线

因此，由此我们可以推断该网络荟萃分析的模型中推测出来的阿来替尼和洛拉替尼的PFS和OS表现出现逆转的影响因素一定不是脑转移了，因为上面列举的三个研究均证明了脑转移并不影响阿来替尼和洛拉替尼的疗效表现，要么就是这个网络荟萃分析研究所建立的数学模型自身缺陷导致预测错误；要么就是能让阿来替尼一线治疗进展后OS曲线稳如老狗的因素中有洛拉替尼的贡献，而洛拉替尼一线治疗进展后OS曲线极速下滑的因素中莫非有阿来替尼的身影？让我选，还是选前者吧，否则以后就真的没有以后了。

那么一个正确合理的网络荟萃分析应该怎么做，请参考图10，对于受后续治疗方案影响巨大的OS结果，该研究尽管从统计学模型中同样看到了阿来替尼相比其他ALK-TKI包括洛拉替尼在OS上有较长的趋势（没有达到统计学差异），但是结论却是这样：洛拉替尼在PFS获益和降低CNS进展方面排名第一，但是与化疗相比没有任何ALK-TKI具有显著的OS获益！为什么同样是网络荟萃分析在OS的推测上却得出几乎完全不同的结论？从这个研究的作者身份来分析，这是一个由临床专家为主导的，统计专家协助下完成的网络荟萃分析，临床专家非常清楚那时CROWN研究的随访时间对于OS判断还非常不够，对于同类药物的疗效比较中，很难从生物学机制来解释PFS和OS出现的逆转现象，只有可能是因为不同研究的后续治疗出现严重不平衡所致。然而对于还有绝大多数入组病人没有出现疾病进展而接受后续治疗的CROWN研究，即使有统计学专家的助力，也不敢妄下结论，因为他们知道统计学的边界在哪，临床医学的底线在哪，守住就是科学，跨过去则是伪科学了。

图10 一个能让临床专家接受的网络荟萃分析

个人认为，未来ALK融合阳性晚期非小细胞肺癌的一线选择之争将会持续很长的一段时间，究竟是选择2+3还是3+X？（图11）只有留给未来的真实世界研究来回答。

图10 ALK阳性NSCLC的治疗模式之选

图11 ALK阳性患者的生存展望

如果不出意外的话，2024年6月1日以后图11中的CROWN研究可以用PFS曲线来替代了，下面同样可以加粗高亮一行字，晚期ALK+NSCLC患者的5年PFS率可达60%以上。那么从临床研究的实测数据即证明了洛拉替尼的5年PFS率和阿来替尼的5年OS率几乎一致。写到这我好奇地又查看了一下这篇热门网络荟萃分析研究的投稿时间，2023年11月，接受时间为2024年1月。我不得不佩服作者的勇气，还有6个月就要出炉的结果，居然敢做出这样离谱的预测并公开发表出来。我相信这样的研究虽然不一定能找到真正延长ALK融合阳性晚期NSCLC患者OS的方案，但兴许能找到继续延长学术生涯OS的途径，然后在一番令人目瞪口呆、闪转腾挪的操作后，虽然不一定指望最终能配享太庙、位列最高学术殿堂，但一定能在余生将业内小伙伴们的情绪价值拉满。