铁死亡再登Nature，我国学者揭示铁死亡在胚胎发育中的作用

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

大规模细胞死亡是胚胎发育和疾病中的常见现象。在胚胎发生期间，大量细胞死亡充当一种组织塑造过程，以塑造腔和小管，以形成器官。在病理条件下，过度组织损伤经常发生在缺血-再灌注和退行性疾病中。这些细胞死亡事件通常在组织内连续发生，并跨越相当长的距离，消除了大量细胞群。

虽然已知细胞死亡事件可以通过扩散信号，例如细胞毒性分子（例如钙和活性氧）或信号因子（包括肿瘤坏死因子），以影响邻近细胞，但这种旁观者效应在空间和时间上很快被消除，限制了细胞死亡的程度（至约20微米或2-3个细胞）。 因此，尚不清楚局部且短暂的死亡信号如何克服简单扩散的空间限制，从而导致全局细胞死亡事件。

触发波（trigger waves）是实现远距离信号传输的机制之一，但如何将这一机制用于细胞群中的死亡事件仍不清楚。

2024年7月10日， 国际顶尖学术期刊Nature发表了题为： Emergence of large-scale cell death through ferroptotic trigger waves 的研究论文 。

该研究表明，铁死亡（ferroptosis）能够通过活性氧（ROS）的触发波（trigger waves）在细胞中远距离（≥5毫米）以恒定速度（约5.5微米/分钟）传播，从而触发大量细胞死亡，并进一步证明了这种铁死亡以“波浪”形式“席卷”并塑造胚胎组织，以确保适当的肌肉发育，揭示了铁死亡在正常生理过程中发挥作用的新形式。

大规模细胞死亡在生物体发育和人类病理学中很常见。这些细胞死亡事件会延伸到很远的距离，以消除大量细胞群，这就提出了细胞死亡是如何在空间和时间上协调的问题。

集体细胞死亡需要强大的信号传输，而触发波（trigger waves） 机制使之成为可能。与简单的扩散（信号在空间中迅速消散）不同，触发波是自我再生的化学前锋，能够在不影响速度或幅度的情况下远距离传播。

触发波在自然界中无处不在，它负责神经元放电、非洲爪蟾卵中的有丝分裂和凋亡波以及传染病的流行。尽管它们在分子细节上有所不同，但所有这些例子都依赖于可兴奋或双稳态介质，信号在其上再生和传输。考虑到大规模细胞死亡的普遍性，研究团队推测人类细胞可能被预先设定为双稳态细胞群，允许死亡信号通过触发波传播。

铁死亡（ferroptosis） 是一种依赖于铁和脂质过氧化的新型细胞死亡方式，该研究证明，铁死亡能够通过活性氧（ROS）的触发波（trigger waves）在人类细胞中远距离（≥5毫米）以恒定速度（约5.5微米/分钟）传播。化学和基因扰动表明，活性氧反馈回路（芬顿反应、NADPH氧化酶信号传导和谷胱甘肽合成）在控制铁死亡触发波的进展中发挥主要作用。该研究表明，通过抑制胱氨酸摄取引入铁死亡应激，会激活这些活性氧反馈回路，将细胞氧化还原系统从单稳态转变为双稳态，从而使细胞群体成为双稳态介质，活性氧得以在其中传播。

铁死亡通过脂质过氧化波振面在细胞中以恒定速度传播

此外，该研究还证明了铁死亡及其传播伴随着鸡胚胎肢体肌肉重塑期间大规模但空间受限的细胞死亡事件，证实了其在胚胎发生过程中作为一种组织塑造策略的用途。

发育中的鸡胚胎肢体中的铁死亡波

总的来说，这些发现强调了铁死亡在协调全局细胞死亡事件中的作用，为研究胚胎发育和人类病理学中的大规模细胞死亡提供了范例。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07623-6