2024 ASCO｜ccRCC首个PARPi+靶向研究：他拉唑帕利联合阿昔替尼

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他拉唑帕利与阿昔替尼联合用药可为晚期ccRCC患者带来用药新选择。

2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已于美国东部时间5月31日至6月4日在芝加哥隆重举行，会上公布的一项最新临床研究（NCT04337970）[1]结果，该研究结果确定了他拉唑帕利和阿昔替尼联合用药治疗经治的晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的Ⅱ期推荐剂量（RP2D）和最大耐受剂量（MTD），并在所有剂量递增队列中证明了可耐受的安全性。本文将对该研究进行详细解读，以飨读者。

研究背景

靶向VEGF通路是晚期ccRCC癌患者的常用疗法。肿瘤细胞和组织缺氧也可能导致DNA修复抑制，而PARP是DNA损伤和基因组维持的关键调节因子，PARP抑制剂（PARPi）可抑制PARP介导的通过碱基切除修复途径的单链DNA断裂修复，增加DNA链断裂积累，导致基因组不稳定性，进而促进肿瘤细胞凋亡。如将强效VEGFR TKI与选择性PARPi联合用药，可能会改善ccRCC患者的生存预后。

研究方法

该研究是一项开放标签、单中心的Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT04337970），旨在探索他拉唑帕利联合阿昔替尼在既往接受过治疗的ccRCC患者中的疗效与安全性。在Ⅰb期剂量递增中，患者必须既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，且既往没有最大治疗线数限制，而剂量扩展的患者需要既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗和VEGFR TKI治疗，最多既往接受过2线治疗。患者接受递增剂量的他拉唑帕利（0.5 mg、0.75 mg和1 mg/d）和阿昔替尼（5 mg，每日两次）的3+3设计，Ⅰb期研究的主要终点为用剂量限制毒性（DLT）（CTCAE v5）评价他拉唑帕利与阿昔替尼联合用药1个周期的安全性和耐受性。在确定RP2D后，Ⅱ期研究的主要终点是通过RECIST v1.1测定他拉唑帕利与阿昔替尼联合用药的客观缓解（ORR），次要终点为无进展生存期（PFS）。

研究结果

从2020年到2023年，23名ccRCC患者入组并接受研究治疗。在剂量递增部分中，15名患者参加了所有3个剂量水平，并观察到2个DLTs（剂量水平2和3各1种）。两种DLT都是由于治疗相关毒性导致第1周期缺乏对研究药物的最低暴露所导致。建立的MTD和RP2D为每天1 mg他拉唑帕利和阿昔替尼5 mg，每天两次。在Ⅱ期剂量扩展部分，另外招募了9名患者以评估初步疗效。总共有13/14名接受RP2D治疗的患者因疾病进展（PD）而停止治疗。

Ⅱ期研究的ORR为7%（90%CI 0,30），1例患者达到部分缓解（PR）（7%），12例患者达到疾病稳定（SD）（86%）（图1）。中位随访时间为13.2个月（R：6.6-29），中位PFS为6.1个月（95%CI 3.5,8.4），中位总生存期（OS）为27个月（95%CI 12-NE）（图2）。

在整个研究中，13名（56%）患者至少出现一次≥3级治疗期间不良事件（TEAE），9名（39%）患者至少出现一次≥3级治疗相关不良反应（TRAE）。最常见的≥3级AE包括腹泻、恶心和贫血。

图1. Ⅰb/Ⅱ1期研究的主要结果

图2. Ⅱ期研究的PFS（A）和OS（B）

研究结论

这是第一个PARPi和VEGFR TKI联合治疗转移性ccRCC患者的临床研究。该研究确定了他拉唑帕利和阿昔替尼联合用药的RP2D和MTD，并在所有剂量递增队列中证明他拉唑帕利与阿昔替尼联合用药未见意外安全信号，不良事件发生率可控。根据Simon第二阶段设计，该研究未达到进一步入组的预定疗效阈值。使用组织生物标志物数据评价这种治疗方法的探索性工作仍在进行中。

总结与思考

肾细胞癌是起源于肾小管上皮的恶性肿瘤，占肾脏恶性肿瘤的80%～90%[1]。肾细胞癌的组织病理类型最常见的为透明细胞癌（约占肾细胞癌的60%～85%）[1]，其次为乳头状肾细胞癌及嫌色细胞癌，以及集合管癌等少见类型的肾细胞癌。临床中，早期肾细胞癌往往缺乏临床表现，当经典的肾细胞癌三联征（血尿、腰痛和腹部包块）都出现时，多数已为中晚期患者。

自2005年索拉非尼被批准用于转移性肾细胞癌的治疗以来，转移性肾细胞癌的治疗进入了靶向治疗时代。阿昔替尼是一种高选择性VEGFR亚型1,2,3抑制剂，与索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼这些多靶点酪氨酸激酶抑制剂相比，具有更高的选择性，阿昔替尼对于VEGFR可发挥抑制效应。2012年1月美国食品及药品管理局（FDA）批准阿昔替尼上市，2015年4月中国国家药品监督管理局（NMPA）获批阿昔替尼用于既往接受过一种TKI或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌（RCC）的成人患者。

该研究中作为首个PARPi联合VEGFR TKI治疗ccRCC患者的临床研究，并且证实了他拉唑帕利和阿昔替尼联合用药的RP2D和MTD，并在所有剂量递增队列中证明他拉唑帕利与阿昔替尼联合用药未见意外安全信号，不良事件发生率可控。该联合方案将来或可为ccRCC患者带来治疗新选择，助力患者生存获益。

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参考文献：

[1].Kotecha RR, Doshi SD, Knezevic A, et al.A phase I/II study of talazoparib and axitinib in patients with advanced clear cell renal cell carcinoma. 2024 ASCO, Abstr 4541.

[2].中华人民共和国国家卫生健康委员会. 《肾细胞癌诊疗指南（2022年版）》

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