上海
编辑丨王多鱼
题图丨Pixabay
炎症小体是机体天然免疫系统的重要组成部分，负责识别入侵的病原微生物和各种危险信号并启动炎症反应，在宿主的免疫防御中起着关键的作用。但是，炎症小体的异常激活与多种炎症性疾病的发生、发展密切相关。
在目前已报道的多种炎症小体中，NLRP3炎症小体是研究最广泛的一种。现有研究表明，NLRP3炎症小体活化失调与动脉粥样硬化、高血压、2型糖尿病、阿尔茨海默症、痛风等疾病多种人类重大疾病的发生密切相关。因此，开发针对NLRP3炎症小体的抑制剂已成为学术界和工业界的研究热点。但是，NLRP3炎症小体因其结构复杂而被称为不可成药的靶点，目前尚无获批上市的抑制剂。
小分子化合物UK5099合成于上个世纪70年代，作为线粒体丙酮酸载体（MPC）的金标准抑制剂，其已被用于代谢领域的研究长达半个世纪。在之前的研究中，同济大学附属东方医院呼吸科王飞龙团队在Nature Metabolism期刊发表论文【1】，发现UK5099存在脱靶效应，其抗炎效应独立于其对MPC的抑制作用（详情：），但其真正的作用靶点尚不清楚。
2024年7月1日，同济大学大学李强/王飞龙团队（博士研究生冉林玉为第一作者）在Advanced Science发表了题为：UK5099 Inhibits the NLRP3 Inflammasome Independently of its Long-Established Target Mitochondrial Pyruvate Carrier 的研究论文。
该研究发现，UK5099是一种强效的NLRP3抑制剂，其在体、内外均能有效的抑制NLRP3炎症小体介导的IL-1β的产生，为临床治疗NLRP3炎症小体相关性炎症疾病提供了一种新的候选小分子。
研究团队首先检测了UK5099对于经典NLRP3炎症小体激活的抑制能力，发现UK5099抑制NLRP3炎症小体的IC50约为4.85μM，且对于TNF-α无显著抑制作用，显示其作用的特异性。UK5099不但在小鼠的巨噬细胞上显示了良好的抑制NLRP3的能力，在人原代巨噬细胞上也有同样的效应。进一步的研究发现，UK5099抑制了ASC斑点的形成，以及Caspase-1和Gasdermin D的剪切，提示其作用靶点为NLRP3蛋白而非其下游。
为了检验UK5099的上述效应是否与MPC的抑制作用有关，研究团队比较了其抑制野生型和缺失MPC表达巨噬细胞中NLRP3炎症小体激活的能力，发现UK5099同等程度的抑制了上述两种巨噬细胞中的NLRP3炎症小体的激活，显示这一效应独立于其对MPC的抑制作用。
此外，研究团队还评估了UK5099对于其它炎症小体的抑制作用，发现UK5099不影响NLRC4和AIM2炎症小体介导的IL-1β的产生，以及Caspase-1和Gasdermin D的剪切，表明其能够选择性的抑制NLRP3炎症小体。
体内实验显示，单剂UK5099腹腔注射可以持续的抑制LPS诱导的IL-1β的产生。尤为重要的是，此抑制能力与目前已经进入Ⅲ期临床的RRx-001相当，且安全性良好，显示UK5099的临床应用潜力。
总的来说，该研究不但首次明确了UK5099除了MPC之外的作用靶点，还为临床治疗NLRP3炎症小体相关性疾病提供了一种新的候选小分子。申请人团队目前正开展临床前研究，以评估其潜在安全性和有效性，为进一步的临床试验提供依据。
2023年5月15日，王飞龙课题组联合美国梅奥医学中心Joerg Herrmann团队，在Nature Metabolism期刊发表了题为：Mitochondrial pyruvate carrier-mediated metabolism is dispensable for the classical activation of macrophages 的研究论文。
该研究利用髓系细胞特异性基因敲除的小鼠模型，发现线粒体丙酮酸转运体（MPC）介导的代谢通路对于M1型巨噬细胞的激活并无显著影响，而数十年来被代谢领域广泛使用的MPC抑制剂UK5099存在脱靶效应。
论文链接：
1. https://www.nature.com/articles/s42255-023-00800-3
2. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202307224
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