Nature！中大这个团队找到了肿瘤耐药的“元凶”……

SYSU

化疗是癌症治疗的重要手段

但随着疗程增加

肿瘤细胞会逐渐产生耐药性

给治疗带来巨大挑战

中山大学附属第七医院何裕隆、张常华教授团队联合中山大学孙逸仙纪念医院、英国癌症研究院研究人员，首次揭示了一种DNA修复蛋白NBS1乳酸化修饰在肿瘤化疗耐药中的关键调控作用，并创新性地提出通过靶向抑制NBS1的乳酸化修饰或调控乳酸代谢通路，逆转化疗耐药的全新方案。相关研究于北京时间7月3日23时发表在Nature（《自然》杂志）。

在动物实验中，研究团队首次证实司替戊醇可阻断DNA损伤修复，有效提高肿瘤化疗敏感性，显著抑制肿瘤生长并延长小鼠生存期。目前，该团队已启动临床研究，招募常规治疗无效的腹膜转移癌患者进行前瞻性Ⅱ期临床试验。

破解百年谜题

“肿瘤细胞非常‘狡猾’。”论文通讯作者、中山大学附属第七医院副院长张常华介绍，“临床上，放化疗、靶向药物初期疗效通常很好，但五六个疗程后就开始出现耐药性。此前虽然很多团队都在进行耐药机制研究，但一直缺少解决肿瘤耐药问题的有效措施。”

中山大学附属第七医院有多个团队长期关注肿瘤耐药机制问题。令人头痛的是，尽管研究人员一直紧锣密鼓地进行基因突变、信号通路和代谢途径等多个方向的探索，但仍不能彻底扭转患者白细胞一天天降低、肝功能受损严重、神经细胞受到伤害的局面。

2019年，一篇《自然》杂志上的论文，吸引了张常华团队博士后陈恒星的注意。

当时看到美国芝加哥大学教授赵英明团队发表的论文，首次揭示了乳酸可以作为酰化修饰的供体，调控底物蛋白功能。这立即引起我的兴趣。临床上，我们和乳酸打过很多‘交道’。

前期研究中，该团队发现一个临床现象:在放化疗过程中，患者肿瘤组织出现乳酸脱氢酶和乳酸“高表达”情况。学界一直认为，乳酸是一种“代谢废物”，因此这种“高表达”并未引起研究人员太多关注。赵英明团队的论文指出乳酸并非代谢废物，这让陈恒星产生了好奇心。

“既然乳酸是能调节生理、病理过程的代谢分子，肿瘤细胞产生那么多乳酸做什么？”陈恒星猜测，“乳酸可能在肿瘤存活中发挥了一定作用。”

在不久后的组会上，陈恒星汇报了阅读文献的心得和疑问，这让张常华“眼前一亮”。

“过去乳酸的作用问题一直被忽视，蛋白乳酸化修饰调控功能是一个全新科研视角。”张常华说，“我高兴的是恒星不但提出一个非常有创新性的想法，而且在此基础上做了很多资料整理和样本分析，我们当时就判断这应该是个可行的研究方向。”

陈恒星博士正在做实验

在肿瘤化疗过程中，肿瘤细胞不断受到药物攻击，导致DNA双链发生断裂。如果攻击继续，肿瘤细胞会因此死掉。遗憾的是，此时肿瘤细胞会紧急召集自己的“急救团队”，迅速修复断裂的DNA。

“乳酸相当于肿瘤细胞的‘医生’。肿瘤细胞产生大量乳酸，为的是在DNA断链后，能迅速‘自救’。”陈恒星说。

100多年前，科学家就发现肿瘤细胞和正常细胞的蛋白、脂肪等代谢模式相似，只有糖代谢情况不同。正常细胞在无氧情况下才产生乳酸，比如剧烈运动后身体酸痛，但肿瘤细胞无论有氧还是无氧代谢，均会产生大量乳酸。肿瘤细胞这种糖酵解方式被称为有氧糖酵解。尽管人们早就发现肿瘤细胞倾向于通过糖酵解途径产生能量，但一直未弄清为什么肿瘤细胞会以这种方式进行糖代谢。

张常华说，

100年来，人们一直在讨论肿瘤有氧糖酵解的作用，却从未说清楚。这项研究回答了这个问题，即肿瘤细胞通过产生乳酸，使蛋白质进行乳酸化修饰，从而迅速修复肿瘤细胞DNA断裂的双链，促进自身修复和存活。这解答了一个百年未解的谜题。

张常华教授指导研究生做实验

痛击癌细胞的“急救团队”

发现乳酸在肿瘤细胞DNA修复中的作用机制后，研究团队并未选择快速发表论文，而是决定搞清楚该机制并找到一种可以转化的药物，让科研成果真正造福肿瘤耐药患者。张常华说，

听到他们有这样的想法我很欣慰。发现这个重要机制已经可以发表一篇非常有分量的论文了，但大家一致认为应该把研究做得更深入些，发一篇既有机制，又有临床转化价值的文章。这才是医者和科研工作者该做的。

何裕隆教授（右）、张常华教授（中）在做手术

2020年，联合团队在各方支持下正式启动相关研究。陈恒星解释说，

如果将化疗药物比作警察手中的武器，肿瘤细胞就可以看作歹徒。‘歹徒’受伤后，会立即召唤他的‘急救团队’修复伤口。肿瘤细胞为存活下来，会迅速启动修复机制，修复DNA断链，使得肿瘤细胞“逃逸死亡”，从而产生耐药现象。

因此，阐明乳酸在肿瘤细胞DNA修复中的作用机制后，研究团队靶向抑制乳酸，研发提高化疗敏感性的治疗方案。

“就像警察一边攻击歹徒，一边攻击歹徒的急救团队，让歹徒受伤后无法自救，从而迅速制服歹徒。”陈恒星说，这就好比军事战术中常用的“围城打援”，在围攻肿瘤细胞的同时，打掉前来“增援”的乳酸，最终消灭肿瘤细胞。

老药新用“捡到宝”

后续研究中，研究团队发现乳酸脱氢酶抑制剂司替戊醇确实可以抑制肿瘤细胞乳酸的产生和乳酸化过程，从而破坏细胞DNA修复机制，使肿瘤细胞重新对化疗药物敏感。

在动物实验中，研究人员发现在对照组肿瘤小鼠存活30多天的情况下，该药和顺铂联合用药后，实验小鼠经过70天（该实验只观察了70天）后依然活跃。

“我们发现司替戊醇可以作为化疗增敏剂和其他药物配合使用，使原本产生耐药性的肿瘤细胞变得敏感。”张常华说，“它的意义还在于，原来的化疗在药物不敏感后要不断加大剂量，导致毒副作用不断增大。司替戊醇增敏后，不用增加化疗剂量也能有良好的疗效，降低了化疗对人体正常细胞的伤害。”

此外，该研究还拓宽了进行DNA损伤修复研究的思路。此前科学家已充分认识到正常人体细胞DNA损伤的危害，却没有理想的解决办法，而该机制加深了人们对正常细胞DNA损伤修复问题的了解。

更关键的是，司替戊醇作为治疗儿童癫痫的药物，已经在临床上使用了多年。张常华说，

这属于‘老药新用’，司替戊醇在世界多个国家和地区上市，安全性已经明确，我们可以直接从剂量、适应证和有效性的临床试验开始。因为是和其他药物联合使用，现在需要确定药物的剂量参考范围和安全范围，Ⅱ期临床研究成功后就可以开展多中心随机对照有效性研究。

很多肿瘤患者经过艰难的化疗后依然未能幸免，这让像张常华一样有丰富临床经验的科学家非常痛心。

“从药物研发角度说，一生能做出一种药进入临床就非常令人振奋了。”张常华说，“如果司替戊醇最终能实现临床转化，切实帮助患者，对医务工作者来讲简直就像捡到了宝。”

团队成员蔡楠认为，虽然这是针对胃癌进行的研究，但分子机制适用于所有癌症。“这项研究从临床中发现问题，通过基础研究阐述了肿瘤耐药的分子机制，靶向蛋白乳酸化筛出化疗增敏药物，研究非常完整。筛选出的老药更容易进入临床转化阶段，使患者更早受益。”

四位作者深夜讨论审稿人意见（从左到右依次为：蓝林祥，Axel Behrens、陈恒星、张常华）

成果背后的有力支持

这一突破性研究成果得益于中山大学附属第七医院团队对肿瘤耐药机制问题的长期关注，是一次从临床研究中发现问题、最终回到临床应用中造福患者的实践。“用于本次研究前后对比实验的肿瘤组织样本十分珍贵”，陈恒星回忆研究过程时感慨，“何裕隆院长很早就提出规划，要建立胃肠道肿瘤的生物样本库。”

作为一家研究型教学医院，中山大学附属第七医院高度重视基础研究和临床应用的深度融合，致力打造源于临床、服务临床的科研体系。依托中山大学附属第七医院科研中心和深圳市消化系统疾病临床医学研究中心等联合研究平台，中山大学附属第七医院将扎实推进“研究－应用－转化－推广”的临床医学之路，建设独具中大特色和深圳样板的高水平研究型医院。

中大研究团队简介

通讯作者：何裕隆

中山大学附属第七医院院长、党委副书记、消化医学中心学科带头人、教授、主任医师、博士生导师，美国外科学院 Fellow、香港医学科学院资深院士、中山大学名医、南粤优秀教师、宝钢教育基金优秀教师，曾获“中国医师奖”、“广东省五一劳动奖章”。现任中华医学会外科学分会胃肠外科学组副组长、中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会主任委员、中国抗癌协会胃癌专业委员会常委等。长期致力于胃癌外科研究，连续 6年获爱思唯尔（医学领域）中国高被引学者、连续4届获中国名医百强榜-百强名医。曾获中华医学会医学科技进步二等奖、广东省科技进步一/二等奖。主持参与国家、教育部、广东省基金数十项，参与多项重大科研项目，在Nature等国内外知名杂志发表论文 600 余篇。

通讯作者：张常华

中山大学附属第七医院副院长、胃肠外科学科带头人、临床医学研究中心主任、教授、主任医师、博士生导师，中山大学医学院外科教研室主任、中山大学人类遗传资源平台主任。美国德州大学西南医学中心博士后，英国伯明翰大学访问学者，专注于消化道肿瘤的外科治疗、药物临床试验及基础研究。现任中国医药教育协会医学国际交流促进工作委员会副主任委员、中国抗癌协会胃癌专业委员会常务委员等。获“研究型医院评价遴选-研究型人才”，“深圳医师奖”，连续六年入选《岭南名医录》。兼任Cancer Letters 编委，发表原创性论文292篇，其中在Nature, Gut, Gastroenterology, Clinical Cancer Research等期刊发表SCI论文165篇，获得发明专利3项，广东省科技进步奖一等奖、二等奖和中华医学科技进步奖三等奖各1项。

通讯作者：尹东

中山大学孙逸仙纪念医院研究员，分子医学博士生导师。研究方向：肿瘤遗传和表观遗传学研究，包括肿瘤基因组、DNA损伤修复、抗肿瘤药物及耐药等。以第一/通讯作者在Nature, Advance Science, Nucleic Acids Research, Cancer Research, Oncogene等国际知名的肿瘤学学术期刊上发表SCI研究论文60余篇。主持国自然国合重点和面上项目、国家重点研发课题、省市重大重点项目十多项。担任Springer Nature出版社杂志《 Cancer Gene Therapy 》副主编。

第一作者：陈恒星

副研究员，硕士生导师。近年来，主要致力于研究代谢调控肿瘤发生发展的分子机制；肿瘤耐药机制及其治疗策略。先后以第一/通讯作者（含共同）在Nature, Cancer Research, Cancer Letters, Autophagy, Molecular Cancer, Theranostics等国际主流期刊发表SCI论文。获得授权发明专利2项。主持的项目有：国家自然科学基金青年项目和中国博士后科学基金面上项目。

第一作者：李贇

中山大学孙逸仙纪念医院分子医学博士，博士导师为中山大学孙逸仙纪念医院尹东研究员。在读期间主要关注肿瘤治疗抵抗的代谢机制，研究成果发表在Nature, Cancer Research, Autophagy, Theranostics等国际主流期刊, 申请和授权专利各一项。

第一作者：李华福

英国癌症研究院肿瘤干细胞实验室博士后，英国帝国理工学院外科与癌症学系研究员。普通外科主治医师。中山大学和英国弗朗西斯克里克研究所联合培养博士（导师：张常华/Axel Behrens）。致力于消化道肿瘤相关研究，近5年来，发表SCI论文18篇，包括Nature2篇，Cellular and Molecular Life Sciences,International Journal of Biological Sciences等。

来源：中山大学

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