【例证肺凡】难治靶点长生存！EGFR exon20ins突变NSCLC二线治疗PFS有望突破33个月

*仅供医学专业人士阅读参考

舒沃替尼成为EGFR exon20ins突变NSCLC患者靶向治疗最佳选择

EGFR 20号外显子插入（EGFR exon20ins）突变是仅次于EGFR敏感突变的第三大EGFR突变，其亚型繁多、恶性程度高、异质性强[1]。与EGFR敏感突变相比，EGFR exon20ins突变晚期NSCLC患者生存期更短、预后更差。而且传统的靶向治疗、化疗和免疫疗法在这类患者中的疗效欠佳[2-3]。因此，临床亟需更有效的治疗方案。靶向EGFR exon20ins突变之路虽然曲折，但随着药物研发的不断突破，终会被攻克。舒沃替尼作为一款新型口服、不可逆、针对多种EGFR突变亚型的高选择性EGFR-TKI[4]，是目前全球唯一*获批且可及的EGFR exon20ins突变NSCLC的口服小分子靶向药。基于针对经治 EGFR exon20ins突变非小细胞肺癌患者的“悟空６”研究的积极结果[5]，舒沃替尼于去年8月在国内首发上市。今年4月，舒沃替尼作为经治EGFR exon20ins突变非小细胞肺癌二线及后线治疗的唯一*Ⅰ级推荐方案，被列入了《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2024版）》，舒沃替尼已成为经治EGFR exon20ins突变晚期NSCLC患者的标准治疗方案。

近日，舒沃替尼首个国际多中心注册临床研究“悟空1B”（WU-KONG1B）的最新数据，以口头报告的形式在全球肿瘤学术盛会--美国临床肿瘤学会（ASCO）2024年会惊艳亮相。其中，研究纳入非亚裔患者占比达42.1%，国际范围内具有代表性；最佳ORR 53.3%，意味着53.3%患者肿瘤缩小至少30%，更是有3例患者疗效评估达完全缓解（CR）[6]--再次刷新该领域数据记录，为二线EGFR exon20ins NSCLC患者提供了更优的治疗选择。

本文分享三例EGFR exon20ins突变晚期NSCLC患者二线接受舒沃替尼治疗的实际案例，疗效均达到部分缓解（PR）且持续获益，目前最长PFS已超过33个月，为临床实践中EGFR exon20ins突变患者二线治疗提供参考。

病例分享一

55岁，男性，EGFR exon20ins突变晚期NSCLC；手术治疗后复发，伴多发转移，二线接受舒沃替尼单药治疗2个月后，疗效评估达部分缓解（PR），目前PFS超过33个月且持续PR中

一般信息：患者男性，55岁，主诉“肺腺癌术后4年余，发现左侧胸膜结节”，2020年7月确诊为“右肺上叶腺癌，IVB期”

既往史：高血压I级，苯磺酸氨氯地平治疗

手术史：2016年行“VATS右肺上叶切除+淋巴结活检”；2020年7月复查，提示区域淋巴结、胸膜、骨转移，右侧胸腔积液复发转移可能

NGS基因检测：EGFR exon20ins突变（术中病理活检）

系统性治疗史：

• 一线治疗：2020年7月行“贝伐珠单抗+培美曲塞+卡铂方案”治疗4周期，后续“贝伐珠单抗+培美曲塞方案”维持治疗，直至2021年7月疗效评估为疾病进展（PD）

舒沃替尼治疗史：

• 二线治疗：因疾病进展，自2021年8月27日起接受舒沃替尼单药（300mg QD）靶向治疗，2个月后复查胸部CT示靶病灶较前明显缩小，肺部肿瘤从16mm×17mm缩小至12mm×8mm，疗效评估达PR；2024年4月再次随访，CT示靶病灶持续缩小，肺部肿瘤从12*8mm缩小至8*5mm，疗效评估达PR（如图1右）；并且舒沃替尼治疗期间患者整体耐受良好。截至发稿日，患者仍在接受舒沃替尼单药治疗，PFS已超过33个月。

图1 患者接受舒沃替尼治疗前后影像学检查变化

病例分享二

男性，59岁，EGFR exon20ins突变晚期NSCLC；双肺术后复发，二线接受舒沃替尼单药治疗3个月后，疗效评估达PR，目前PFS已超过8个月

一般信息：患者男性，59岁，主诉“右肺癌术后1年7月余，左肺癌术后7月”，2023年２月确诊“右肺上叶癌术后（转移性肺腺癌，IVA期），伴右侧胸膜、膈肌转移；左肺上叶癌术后（原位腺癌）”

既往史：高血压病史10余年，经药物控制良好

手术史：2021年6月行“经单操作孔全胸腔镜下右肺上叶切除+淋巴结清扫术”；2022年7月行“经单操作孔全胸腔镜下左肺上叶前段切除+肺门纵隔淋巴结清扫术”；2023年2月，复查提示“转移性肺腺癌，PD-L1（TPS：约60%）”

分子病理基因检测：EGFR exon20ins突变（术中病理组织活检）

系统治疗史：

• 一线治疗：2023年2月行“PD-1单抗+培美曲塞+卡铂方案”治疗6周期，后续“PD-1单抗+培美曲塞”维持治疗，直至2023年9月复查提示疗效评估为PD

舒沃替尼治疗史：

• 二线治疗：自2023年 9月起口服舒沃替尼单药（300mg QD）靶向治疗， 3个月后复查，胸部CT示肺部病灶较前明显缩小，疗效评估为PR。患者在接受舒沃替尼治疗期间安全性、耐受性良好，未出现明显不良反应；截至发稿日，患者仍在接受舒沃替尼单药治疗，PFS已超8个月。

图2 患者接受舒沃替尼治疗前后影像学检查变化

病例分享三

女性，54岁，EGFR exon20ins突变晚期NSCLC；术后复发，二线接受舒沃替尼单药治疗3个月后疗效评估达PR，目前PFS已超过9个月

一般信息：患者女性，54岁，2022年5月入院确诊“右肺腺癌，IVA期，伴右肺、右肺叶间裂及胸膜下多发转移”；

既往史：胆囊炎、胆囊单发息肉，青霉素过敏史

手术史：2021年9月行手术治疗

NGS基因检测：EGFR exon20ins突变、ROS1 exon12突变、TP53突变

系统性治疗史：

• 一线治疗：2022年5月行伏美替尼治疗，2023年8月复查，疗效评估为PD

舒沃替尼治疗经过：

• 二线治疗：因疾病进展，自2023年9月起口服舒沃替尼（300mg QD）治疗，服药1个月后，患者自述咳嗽症状明显改善；3个月后复查，胸部CT示肺部病灶直径从1.55cm缩小至0.8cm，疗效评估为PR；8个月后复查，胸部CT示肿瘤大小较前无变化，疗效评估为PR；患者在舒沃替尼治疗期间未出现明显不良反应，整体安全性良好；截至发稿日，患者仍在接受舒沃替尼单药治疗中，PFS已超过9个月。

图3 患者接受舒沃替尼治疗前后影像学检查变化

专家点评

（不分先后，按姓氏排序）

李艳教授

EGFR exon20ins突变亚型繁多、且具有高度异质性，是一类独特的EGFR突变亚型，导致现有的1-3代EGFR-TKI药物对其疗效有限。并且，EGFR exon20ins突变体构象与野生型EGFR相似[7]，导致药物安全治疗窗窄，药物的临床疗效和副作用难以平衡。因此，靶向EGFR exon20ins突变的新药研发非常困难，直至最近几年才有所突破。舒沃替尼的成 功一举打破了EGFR exon20ins突变晚期NSCLC难成药的桎梏，填补了该领域靶向治疗的空白。2023年，舒沃替尼基于“悟空6”研究获批用于EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC的治疗。今年，舒沃替尼作为EGFR exon20ins NSCLC后线治疗的唯一Ⅰ级推荐方案，被列入《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2024版）》。对于经治EGFR exon20ins突变晚期NSCLC，舒沃替尼已成为唯一标准治疗方案，更多患者有望从舒沃替尼治疗中获益。

在本文分享的第一个病例中，患者术后复发，一线经抗血管生成药物+化疗方案治疗失败后，二线换用舒沃替尼，两个月后实现了靶病灶PR，肿瘤进展得到遏制，且疗效维持至今。截至目前，一位患者舒沃替尼治疗的中位无进展生存期（PFS）已超过33个月，同时，该患者OS也已突破了60个月。EGFR exon20ins突变作为极其复杂难治的靶点，能够有如此长的生存期，不仅印证了舒沃替尼在EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC治疗中的应用价值，更是为患者带来了前所未有的希望，使罕见靶点长生存可望且可及。总体而言，舒沃替尼是一款“高效低毒”的EGFR TKI，充分展现出同类最佳潜质，是经治EGFR exon20ins突变晚期NSCLC患者的标准治疗方案，有力填补了该治疗领域空缺，为今后临床实践提供了更多参考依据。

王惠杰教授

近五年 来，EGFR exon20ins突变晚期NSCLC领域新药研发取得了显著突破，其中舒沃替尼的贡献不可小觑。去年，舒沃替尼获批用于EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC的治疗，中国注册研究“悟空6”的研究结果显示舒沃替尼针对经治EGFR exon20ins突变患者的ORR高达61%。今年，舒沃替尼针对经治EGFR exon20ins NSCLC的首个国际多中心注册临床研究“悟空1 B”（WU-KONG1B）最新数据显示，最佳ORR达53.3%，且疗效持久，9个月持续缓解率达57%，再次验证了舒沃替尼针对经治EGFR exon20ins非小细胞肺癌的确切疗效。这也是当前同类药物研究中的最佳ORR，展现了舒沃替尼高效的特点。除此之外，研究中还观察到3例患者（2.8%）达到完全缓解（CR）。

本文分享的这三个病例一线治疗方案各有异同，第一位患者PFS已超过33个月，而另外两位患者从开始舒沃替尼治疗至今，PFS都已超8个月，且这个数据还将持续延长。这三个病例均可看出，舒沃替尼二线治疗给患者带来持久的生存获益。EGFR exon20ins突变作为原发突变，基于“有靶打靶，好药先用”的理念，其一线靶向治疗是值得尝试的。舒沃替尼一线治疗EGFR exon20ins突变晚期NSCLC的早期研究结果展现出令人惊喜的抗肿瘤疗效--ORR高达78.6%，RP2D 剂量组的中位PFS突破历史记录、超过1年（12.4个月），为临床实践提供理论依据。目前，舒沃替尼一线治疗EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC的国际多中心III期临床研究（WU-KONG28）正在进行中，期待后续更多研究数据进一步夯实舒沃替尼在EGFR exon20ins非小细胞肺癌领域的应用价值。本文展示的真实世界数据提示，将舒沃替尼作为其一线治疗方案的尝试，有望为患者带来更佳的生存获益，从而进一步增强我们对该治疗方案的信心。

张俊萍教授

EGFR exon20ins突变NSCLC属于EGFR罕见突变中的常见突变，在亚洲人群中，由于EGFR突变NSCLC患者群体庞大，EGFR exon20ins突变患者数量和疾病负担不容小觑。相较于其他TKIs，舒沃替尼具有独特的“苯胺基”柔性结构[9]，可有效抑 制包括exon20ins突变在内的多种EGFR突变亚型。在临床前研究中，舒沃替尼充分展现“高效低毒”潜质[10]。在此基础上，开展了“悟空”系列研究加以验证。其中“悟空6”研究作为中国多中心注册研究，其研究结果显示舒沃替尼治疗经治EGFR exon20ins突变晚期NSCLC患者的ORR突破了现有TKIs的疗效瓶颈，达到了61%，90%的患者靶病灶实现缩小。而且，舒沃替尼整体安全性、耐受性良好，不良反应与传统的EGFR TKl相似，且大多数为1-2级不良反应，可控可管理。对比此前针对该靶点的相关研究，“悟空6”的疗效以及安全性数据突破治疗瓶颈，为患者提供最佳治疗选择。“悟空1B”国际注册研究更是反复验证了舒沃替尼具有“高效”的同时，还兼具了”低毒“的优势。因此，EGFR exon20ins突变晚期NSCLC患者接受舒沃替尼治疗能够得到高质量的生存获益。

本文分享的三个病例均为经治的EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者，且都是术后复发、伴有多发转移及基础疾病史。在一线治疗方案失败后换用舒沃替尼治疗均实现了临床获益，这也与中国注册研究“悟空6”以及国际多中心注册研究“悟空1B“的研究结果相吻合。研究结果表明[4，6]，舒沃替尼对于各类EGFR exon20ins突变亚型和不同治疗背景的患者均可实现出色的客观缓解率获益。可以看到，不管是在临床研究还是真实世界实践中，舒沃替尼显示出的卓越疗效反复得到验证。同时，在安全性方面，三位患者接受舒沃替尼治疗期间均未出现≥3级的不良事件（AE），整体耐受性良好，意味着在舒沃 替尼治疗过程中，患者的生活质量较好，直观地展现了舒沃替尼作为二线治疗的卓越疗效和可靠安全性。期待随着临床研究数据的逐步完善，以及肺癌诊疗技术的不断精进，EGFR exon20ins突变晚期NSCLC患者的生存获益和生活质量能更上一层楼。

专家简介

李艳 教授

• 山东省肿瘤医院呼吸内科副主任医师

• 山东省抗癌协会靶向治疗分会委员

• 山东中医药学会肿瘤精准医学专业委员会委员

• 中国老年保健协会老年健康标准分会委员委员

• 山东省医师协会肿瘤科医师分会委员

• 山东省医师协会肿瘤科医师分会临床试验学组委员

• 山东省临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会青委会委员

• 先后参与及主持肺癌相关的省厅级临床及基础研究课题5项，发表SCI及中文核心期刊论文多篇

• 参与国际国内多中心药物临床研究10余项，具有丰富的GCP经验

专家简介

王惠杰 教授

• 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科副主任医师

• 2007年毕业于北京协和医学院，获得肿瘤学博士学位

• 从事肿瘤内科工作十余年，擅长胸部肿瘤尤其肺癌、食管癌的化疗和分子靶向治疗和免疫治疗，熟悉常见恶性肿瘤的内科诊疗常规，目前主要从事胸部肿瘤内科治疗

专家简介

张俊萍 教授

• 山西白求恩医院肿瘤中心副主任，胸部肿瘤科主任，硕导

• 山西科学技术学科带头人

• 山西科协科普首席专家

• 中国癌症基金会科普专家

• 中国医药生物技术协会理事单位理事

• 中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专委会常委

• 中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专委会常委

• 中国免疫学会肿瘤免疫与生物治疗分会委员

• CSCO理事，CSCO免疫治疗专委会常委

• 中国抗癌协会化疗专委会委员

• 中国医师协会肿瘤分会常委

• 中国老年学会精准医学与肿瘤MDT专委会常委

• 山西省医师协会肿瘤分会副主委

• 山西省抗癌协会理事，肿瘤转移防治专委会主委

• 山西省生物免疫治疗专委会副主委，老年肿瘤专委会副主委

• 山西省老年医学学会胸部肿瘤分会副会长

参考文献：

[1]Yasuda H, Kobayashi S, Costa DB. EGFR exon 20 insertion mutations in non-small-cell lung cancer: preclinical data and clinical implications[J]. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):e23-31. Epub 2011 Jul 19. Erratum in: Lancet Oncol. 2011 Dec;12(13):1182.

[2]Park K, Haura EB, Leighl NB,et al. Amivantamab in EGFR Exon 20 Insertion-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer Progressing on Platinum Chemotherapy: Initial Results From the CHRYSALIS Phase I Study[J]. J Clin Oncol. 2021 Oct 20;39(30):3391-3402.

[3]Robichaux JP, Le X, Vijayan RSK, et al. Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC[J]. Nature. 2021 Sep;597(7878):732-737.

[4]Pal SK, Tran B, Haanen JBAG, et al. CD70-Targeted Allogeneic CAR T-Cell Therapy for Advanced Clear Cell Renal Cell Carcinoma[J]. Cancer Discov. 2024 Apr 5:OF1-OF14.

[5]Mengzhao Wang, et al. 2023ASCO Abstract#9002

[6]James Chih-Hsin Yang,et al. 2024ASCO #8513

[7]Yasuda H, Park E, Yun CH,et al. Structural, biochemical, and clinical characterization of epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 20 insertion mutations in lung cancer[J]. Sci Transl Med. 2013 Dec 18;5(216):216ra177.

[8]Pal SK, Tran B, Haanen JBAG, et al. CD70-Targeted Allogeneic CAR T-Cell Therapy for Advanced Clear Cell Renal Cell Carcinoma[J]. Cancer Discov. 2024 Apr 5:OF1-OF14.

[9]James Chih-Hsin Yang,et al. 2021 ASCO

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*截至2024.06.26

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