Nat Commun丨如何有效切换睡眠与清醒执行任务？向扣带回投射的屏状核神经元在睡眠和行为中的重要作用

2024年6月26日，耶路撒冷希伯来大学Ami Citri团队在Nature communications发表“Claustrum neurons projecting to the anterior cingulate restrict engagement during sleep and behavior”，揭示了向扣带回投射的屏状核神经元限制了睡眠和行为中的参与度。

屏状核（claustrum）接收和发出大量的神经纤维，与大脑皮层的几乎每一个区域都有联系，包括感觉、运动、前额叶和联合皮层，以及基底节、丘脑和杏仁核等次皮层结构，被认为与注意力和睡眠有关。作者认为屏状核在这些看似不同的状态之间发挥着一种统一的功能，即调节对刺激的响应性，这一功能跨越了从深度睡眠到高度警觉。在雄性小鼠上进行睡眠和一个注意力任务(简称‘ENGAGE’，ENGAGE task 是一个假设的任务场景，用于测试动物的决策制定、冲动控制或任务参与度等认知能力)时，记录了屏状核的群体动态活动，发现投射到前扣带皮层后部（ACCp）的屏状核神经元活动增强与睡眠期间感觉响应性的降低。在ENGAGE任务中，ACC的高活动性与脱离注意力状态和行为失误相关联，而ACC活动低则与过度投入和冲动错误相关。通过化学遗传学提高ACC的活动性不仅减少了睡眠中的觉醒次数，还在ENGAGE任务中减少了冲动错误的发生。这些结果表明，投射到ACC的屏状核神经元在限制睡眠期间的警觉度以及在目标导向行为中的参与度方面扮演着关键角色。简而言之，本研究强调了从ACCp投射到屏状核的神经元在限制睡眠期间及目标导向行为中的参与度。

图一 ACCp活动促进NREM睡眠期间的感觉无反应性

鉴于睡眠的一个关键特性是对外部感官刺激的行为反应性降低，作者于是测试屏状核活动是否调节了由感觉刺激引起的觉醒概率。在自由活动小鼠中记录投射到ACCp的屏状核神经元的活动，同时进行多导睡眠图监测。小鼠在记录时段内表现出典型的睡眠模式，54.0±7.1%的时间处于非快速眼动(NREM)睡眠；34.4±5.8%的时间处于清醒状态；8.1±1.0%的时间处于快速眼动(REM)睡眠，ACCp活动在NREM睡眠期间比清醒时更高。作者进一步研究ACCp活动与感官反应性之间的关系，在声音诱发的觉醒实验中，发现刺激前的ACCp活动在“维持睡眠”的试验中高于“觉醒”的试验。结果表明ACCp屏状核活动增强与无反应睡眠之间的一种特定相关性。为了直接评估在睡眠期间无响应性的影响，作者在声音诱发唤醒实验中测试了激活ACCp 屏状核神经元的效果。作者观察到在激活ACCp 屏状核神经元后的几小时内，声音诱发的觉醒概率出现了明显降低。综上所述，结果表明ACCp 屏状核活动增强与非响应性NREM睡眠之间的关联。

图二 ACCp神经元的预试活动（预试活动：指的是在实际执行任务之前大脑中观察到的神经活动模式）限制了在ENGAGE任务中的投入

基于作者观察到的ACCp活性增强会导致睡眠期间的无反应性，推测类似逻辑可能也适用于行为参与度。作者设计了一项 “ENGAGE”的任务，ENGAGE任务中的每个试验从宽带噪声（BBN）的“禁止动作”提示开始，随后是 “执行动作”提示。"禁止动作"与"执行动作"提示之间有一个随机持续0.5至3秒的延迟期。小鼠必须在整个"禁止动作"提示及延迟期间克制舔食行为，直到"执行动作"提示出现。在训练小鼠执行ENGAGE任务的过程中，对ACCp神经元进行了光纤记录。分析显示，ACCp神经元表现出与自发性运动、任务相关舔食以及感觉刺激相关的诱发活动。屏状核中ACCp亚群神经元的活动反映了小鼠的参与程度，与在研究小鼠睡眠时观察到的ACCp活动情况相吻合。当小鼠过度投入并且倾向于对“禁止”（NoGo）刺激做出冲动反应时，ACCp的活动水平较低。相反，当小鼠投入不足且容易遗漏对“行动”（Go）刺激的反应时，ACCp的活动则增强。这表明ACCp神经元活动的变化与小鼠在执行任务时的专注度和反应倾向紧密相关，无论是过度投入还是投入不足，ACCp活动的变化都体现了其在调节行为参与度和控制反应选择性方面的作用。

图三 化学遗传学方法提升ACCp活动减少了在ENGAGE 任务中的冲动行为

为了测试提升ACCp活动是否能引起任务参与度的因果性转变，在新的一组小鼠的ACCp神经元中共同表达了hM3Dq和GCaMP6s，能够直接验证化学遗传操作对ACCp活动的影响。结果显示在实验小鼠中，经过CNO后，ACCp的活动明显增加，而在对照小鼠中则没有观察到这种增加。这些小鼠随后接受了ENGAGE任务的训练，在hM3Dq表达小鼠中，给予CNO可逆地降低了冲动错误率。命中率总体上未受影响，而平均错过率在CNO给药后有所上升。作为参与度下降的另一个指标，作者观察到在CNO给药后连续错过的试验次数增加。重要的是，在仅表达GcAMP6s的小鼠中观察到CNO给药对ENGAGE任务中的冲动或错误率没有影响，以上发现证明了ACCp活性升高在限制任务参与度方面的因果作用。

综上所述，该研究发现投射至ACCp的屏状核神经元的活动是一个决定因素，它不仅影响睡眠中的参与程度，也影响任务执行期间的表现。ACCp活动的增加促进了NREM睡眠。在参与ENGAGE任务时，ACCp活动的升高减少了冲动性错误，并且与较高的未响应率（错过反应的机会）相关联。屏状核到前扣带皮层投射神经元的活动在调节不同状态（睡眠与清醒执行任务）下的参与度中扮演着核心角色。在睡眠状态下，它帮助维持深睡，减少外界干扰；在执行认知任务时，它通过减少冲动行为和调节反应策略，影响了行为表现的质量，表明ACCp在维持适宜的大脑状态和促进有效认知加工方面具有重要作用。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41467-024-48829-6

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