替格瑞洛和氯吡格雷，谁才是阿司匹林的黄金搭档？

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替格瑞洛+阿司匹林方案疗效更佳？JAMA子刊揭示卒中双抗治疗新视角！

撰文：Nina

急性缺血性卒中是最常见的卒中类型，占我国新发卒中的69.6%~72.8%，疾病负担严重[1]。卒中患者发病后，按照严重程度和临床后果分为致残性和非致残性，而非致残性患者又可分为两类——一类长期处于稳定状态，呈现良性结局；另一类处于不稳定状态，在一段时间内复发成为严重的卒中，后者在患者中占比更高[2]。随着经济水平和医疗水平的不断提高，轻型脑血管病的比例日益增高，重型脑血管病的比例相对下降[2]。

轻微（非致残性）急性缺血性脑卒中在一些研究中被定义为美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分≤5分，占急性缺血性卒中入院人数的一半以上[3]，主要指的是轻型缺血性卒中（MIS）和短暂性脑缺血发作（TIA）的患者[2]。在这类患者中，双抗血小板治疗（DAPT）已经成为其一级预防与二级预防的基石[1]。因此，讨论DAPT方案的优化策略和个体化治疗方案变得越来越重要。近期，JAMA神经病学子刊发表了两项研究，或许能给DAPT治疗带来一些新思考。

替格瑞洛和氯吡格雷，谁才是阿司匹林的黄金搭档？

澳大利亚墨尔本莫纳什大学的研究团队发起了一项贝叶斯荟萃分析[4]，旨在通过现有临床研究比较针对轻微脑卒的DAPT治疗方案之间的差异。

图1：研究发表在JAMA神经病学

研究者们检索了PubMed数据库，筛选截至2023年11月4日发表的随机临床试验，纳入标准为在轻微脑卒发作后24小时内测试DAPT的试验。最终，5项临床试验被纳入荟萃分析中。研究结果显示：

• 在22,203名（78.9%）被诊断为轻微急性缺血性脑卒中（包括MIS和TIA）的患者中，13,995名（63.0%）接受了DAPT治疗，8208名（37.0%）接受了阿司匹林单药治疗。

• 阿司匹林和替格瑞洛联合治疗在预防90天内再发缺血性脑卒中方面具有94%的优越性概率（SUCRA值为0.94）。阿司匹林和氯吡格雷联合治疗在预防90天内再发缺血性脑卒中方面具有60%的优越性概率（SUCRA值为0.60）。

• 在高风险TIA患者中，替格瑞洛和阿司匹林联合治疗与氯吡格雷和阿司匹林联合治疗相比，没有表现出明显的优越性。替格瑞洛和阿司匹林有60%的概率（SUCRA值为0.60）被认为是较优的治疗方案，而氯吡格雷和阿司匹林有40%的概率（SUCRA值为0.40）。

• 阿司匹林和替格瑞洛（NNT为40）以及阿司匹林和氯吡格雷（NNT为58）在预防再发缺血性脑卒中方面均优于单独使用阿司匹林。

• 这两种联合治疗方案的严重出血率高于单独使用阿司匹林，但并未增加出血性脑卒中或死亡的风险。

综合研究结果来看，阿司匹林和替格瑞洛的DAPT方案在轻微脑卒患者中可能具有更高的优越性（SUCRA值0.94 vs 0.60）。但对于TIA患者，阿司匹林和替格瑞洛与阿司匹林和氯吡格雷之间的优越性没有明显差异。因此，在轻微脑卒患者中使用DAPT作为一线治疗很有必要，此外，鉴于TIA患者的反应与MIS不同，提示未来研究和临床实践需要考虑MIS和高风险TIA的个体化治疗策略。

值得一提的是，本研究是在未排除CYP2C19功能丧失（LOF）等位基因携带者的情况下进行分析的。这给研究结论增加了显著的局限性。无独有偶，王拥军教授另一项发表在JAMA神经病学的研究，补足了这一点缺憾。

基于CYP2C19 LOF程度，我国DAPT精准化方案有新突破！

CHANCE-2试验表明，对于携带CYP2C19 LOF等位基因的患者，替格瑞洛-阿司匹林联合治疗相比于氯吡格雷-阿司匹林联合治疗能降低脑卒中的风险 [5，6] 。然而，CYP2C19 LOF的程度与理想治疗方案之间的关系尚未明确。因此，中国国家神经系统疾病临床研究中心牵头发起了一项随机临床试验的预先指定的二次分析 [7] ，旨在探讨替格瑞洛-阿司匹林与氯吡格雷-阿司匹林在CYP2C19 LOF不同程度患者中的疗效和安全性是否一致。

图2：研究发表在JAMA神经病学

本研究采用了一项多中心、双盲、双模拟、安慰剂对照的随机临床试验方法，旨在评估替格瑞洛-阿司匹林与氯吡格雷-阿司匹林在预防轻微脑卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）患者再发风险方面的疗效和安全性。

研究在中国的202个中心进行，时间跨度从2019年9月23日至2021年3月22日。纳入的患者是携带CYP2C19 LOF等位基因的MIS或高风险TIA患者，这些患者根据现场基因分型结果被分类为“中等代谢者”（携带一个2或3等位基因）或“慢代谢者”（至少携带两个2或3等位基因）。

患者被随机分配到两个治疗组，一组接受替格瑞洛治疗，起始剂量为180毫克，随后每天两次90毫克，持续90天；另一组接受氯吡格雷治疗，起始剂量为300毫克，随后每天75毫克，同样持续90天。所有参与研究的患者同时接受阿司匹林治疗，起始剂量为75至300毫克，之后每天75毫克，持续21天。这种设计允许研究人员评估两种抗血小板治疗方案在不同代谢状态的患者中的相对效果。

研究的主要疗效结局是3个月内新发的缺血性或出血性脑卒中。次要疗效结局包括3个月内新的临床血管事件的组合以及个别缺血性脑卒中事件。安全性结局则关注严重或中度出血事件。

研究结果显示：

• 共纳入6412名患者，中位年龄64.8岁，4242名（66.2%）为男性。其中5001名（78.0%）为中等代谢者，1411名（22.0%）为慢代谢者。

• 在中等代谢者中，替格瑞洛-阿司匹林组的新发脑卒中风险为6.0%，显著低于氯吡格雷-阿司匹林组（风险为7.6%；HR 0.78，95% CI，0.63-0.97）。

• 在慢代谢者中，替格瑞洛-阿司匹林组的新发脑卒中风险为5.7%，氯吡格雷-阿司匹林组为7.5%（HR0.77，95% CI，0.50-1.18），风险降低但无显著统计学意义。

• 疗效结局的一致性：无论代谢状态如何，替格瑞洛-阿司匹林相比于氯吡格雷-阿司匹林在降低再发脑卒中风险方面表现出一致性（交互作用P值为0.88）。

• 在安全性方面，替格瑞洛-阿司匹林组的任何出血事件风险为5.4%，高于氯吡格雷-阿司匹林组的2.6%（HR为2.14，95% CI，1.59-2.89），表明使用替格瑞洛-阿司匹林的患者出血风险增加。特别是在轻微出血事件方面，替格瑞洛-阿司匹林组的风险更高，为5.1%，而氯吡格雷-阿司匹林组为2.2%（HR2.42，95% CI，1.75-3.33）。然而，严重或中度出血的风险在两组之间没有显著差异。

研究结果表明替格瑞洛-阿司匹林在预防MIS或TIA患者的再发脑卒中方面可能更为有效，但同时也带来了更高的出血风险，尤其是轻微出血方面，提示临床医生在使用替格瑞洛-阿司匹林时应权衡其增加的出血风险，尤其是轻微出血，并密切监测患者的症状和体征。

总结

综合这两项研究，不难看出替格瑞洛-阿司匹林联合治疗方案在轻微急性缺血性脑卒中患者的二级预防中显示出较好的疗效，尤其是对于CYP2C19中等代谢者中。然而，治疗选择应个体化，考虑到患者的代谢状态和出血风险。对于TIA患者，目前尚无足够的证据表明替格瑞洛-阿司匹林与氯吡格雷-阿司匹林之间的明显差异，提示未来研究需进一步探索TIA患者的最优治疗方案。

随着医疗技术的发展和经济水平的提高，轻型脑血管病的比例上升，对这类患者的精细化管理显得尤为重要。这两项研究结果也再次明确了个体化治疗策略的重要性。未来的研究和临床实践应继续探索如何根据患者的遗传背景、疾病特点和风险因素，最大化治疗效果并最小化不良反应的影响，为患者提供更加精准、科学的治疗方案。

参考文献：

[1]中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国急性缺血性卒中诊治指南2023[J]. 中华神经科杂志,2024,57(06)：523-559.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20240410-00221

[2]王拥军. 重视非致残性高危缺血性脑血管事件[J]. 中华内科杂志,2015,54(9)：745-746.DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2015.09.001

[3]Khatri P, Kleindorfer DO, Devlin T, et al. Effect of Alteplase vs Aspirin on Functional Outcome for Patients With Acute Ischemic Stroke and Minor Nondisabling Neurologic Deficits: The PRISMS Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018;320(2):156-166. doi:10.1001/jama.2018.8496

[4]Lim A, Ma H, Ly J, et al. Comparison of Dual Antiplatelet Therapies for Minor, Nondisabling, Acute Ischemic Stroke: A Bayesian Network Meta-Analysis. JAMA Netw Open. 2024;7(5):e2411735. Published 2024 May 1. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.11735

[5]Wang Y, Zhao X, Lin J, et al. Association Between CYP2C19 Loss-of-Function Allele Status and Efficacy of Clopidogrel for Risk Reduction Among Patients With Minor Stroke or Transient Ischemic Attack. JAMA. 2016;316(1):70-78. doi:10.1001/jama.2016.8662

[6]Wang Y, Wang Y, Zhao X, et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2013;369(1):11-19. doi:10.1056/NEJMoa1215340

[7]Xie X, Johnston SC, Wang A, et al. Association of CYP2C19 Loss-of-Function Metabolizer Status With Stroke Risk Among Chinese Patients Treated With Ticagrelor-Aspirin vs Clopidogrel-Aspirin: A Prespecified Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2023;6(6):e2317037. Published 2023 Jun 1. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.17037

责任编辑：老豆芽

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