郑刚教授：一文打尽，心力衰竭关键临床试验进展

2023年心力衰竭（HF）领域发生了革命性的变化。射血分数降低型心衰（HFrEF）患者的生存率有所提高，新疗法首次被证明可以改善整个射血分数谱的HF患者的结局。从新型钾离子结合剂的应用，到钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂的创新使用，再到电解质紊乱的管理和精准医学的融合，这些研究标志着在改善HF患者预后方面迈出的重要步伐。同时，这些研究也揭示了治疗实施和新生物标志物发现方面的未满足需求，显示了HF管理的复杂多变。通过深入理解这些研究，我们能更全面地掌握HF治疗的细节，为开发更有效、更个性化的治疗方法奠定基础。这一系列研究为致力于心血管护理前沿的医疗专业人士提供了宝贵的信息，预示着HF管理的未来方向。

作者：郑刚 泰达国际心血管病医院

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PART01

SGLT2抑制剂相关研究

尽管有Ia级推荐，但SGLT2抑制剂对HF有益的机制尚不清楚。达格列净在射血分数保留的心衰中（HFpEF）的心脏和代谢作用单中心（CAMEO-DAPA）研究，将38名纽约心功能分级（NYHA）II/III、左室射血分数（LVEF）>50%和肺毛细血管楔压升高（PCWP）的患者随机分为达格列净10 mg组和安慰剂组。

在24周时，达格列净与安慰剂相比，静息PCWP降低3.5 mmHg（P=0.029），运动PCWP降低6.1 mmHg（P=0.019），这表明达格列净对HFpEF具有一种潜在益处[1]。达格列净治疗无糖尿病或HF的心肌梗死（DAPA-MI）注册试验，将4017名患有急性心肌梗死和左心室功能受损（但既往无HF或糖尿病）的患者（平均年龄63岁；20%女性；平均估测肾小球滤过率[eGFR] 83.5 ml/min/1.73 m2）随机分为10 mg达格列净与安慰剂组。1年时，达格列净并不能显著降低心血管死亡或HF住院率（HFh）（2.5% vs 2.6%；HR=0.95）。鉴于事件发生率较低，在试验中期将主要分析改为心血管加心脏代谢结果的分级复合的获益率分析，从而使达格列净获得更多的胜利（HR=1.34；P<0.001）[2]。

SGLT2抑制剂对钠尿的潜在益处在达格列净急性HF患者的早期研究多中心开放标签（DICATE-HF）试验中进行了评估，该试验将240名急性失代偿性HF患者（中位年龄64岁；39%女性；71%T2DM）（伴或不伴2型糖尿病，eGFR≥25 ml/min/1.73 m2）随机分为静脉注射袢利尿药加达格列净与单独静脉袢利尿药。达格列净的使用显著增加了24小时的钠尿量（P=0.025），增加了24 h的尿量（P=0.005），缩短了完成静脉利尿治疗的时间（P=0.006），并缩短了出院时间（P=0.007）。然而，达格列净未能达到在第5天改善利尿效率的主要结果（定义为累积体重变化除以累积袢利尿剂量；P=0.06）[3]。

PART02

司美格鲁肽相关研究

除了先前讨论的有益心血管风险数据外，还提出了新的关于司美格鲁肽（Semaglutide）治疗HF的数据。STEP-HFpEF研究纳入了529名肥胖伴射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者（中位年龄69岁；56.1%女性；中位体重105.1 kg），并随机分为两组，一组接受司美格鲁肽2.4mg每周一次或安慰剂皮下注射。

1年时，与安慰剂相比，司美格鲁肽改善了KCCQ临床总结评分（+7.8分；P<0.001）和体重（-10.7%；P<0.001）的共同主要终点，以及6分钟步行距离的次要终点（21.5m vs 1.2m；P<0.001），同时C反应蛋白和NT-proBNP降低，LVEF组之间没有异质性[4]。

PART03

沙库巴曲缬沙坦相关研究

在PARAGLIDE HF研究中，在沙库巴曲缬沙坦与血管紧张素受体拮抗剂（ARB）的前瞻性比较中评估了HF失代偿后立即开始服用沙库巴曲缬沙坦的安全性和有效性。

该研究将466名患者（LVEF>40%，在HF恶化的30天内）随机分入沙库巴曲缬沙坦组和缬沙坦组。在8周的随访中，沙库巴曲缬沙坦与NT-proBNP平均减少增加15%（P=0.049）和肾功能恶化减少（OR=0.61）相关，但症状性低血压风险增加（OR=1.73）[5]。

PART04

快速优化治疗的安全性、耐受性和有效性

既往发布的STRONG-HF（在NT-proBNP测试指导下HF治疗）试验报告称，与常规护理相比，快速增加HF治疗（2周内）与死亡/HF住院风险降低相关，但其代价是不良事件增加10%[6]。因此，研究者对试验的快速向上滴定组进行了事后分析，以评估安全问题是否会对向上滴定速度和可能的结果产生负面影响。

在6周的随访中，57.7%的患者发生了一个或多个安全性指标（eGFR<30 ml/min/1.73 m2、钾>5.0 mmol/l、收缩压<95 mmHg、心率<55 bpm和NT-pro-BNP较出院前高>10%），这与实现较低的最佳药物剂量平均百分比（−11.0%；P<0.001）和较低的EURO QoL评分（P=0.015）有关，但180天死亡/HF再入院的主要终点没有差异（15.0% vs 14.2%；HR=0.84，P=0.540）[7]。虚拟护理团队的方法可能有助于促进HF治疗的及时优化。

指南指导的药物治疗在HFrEF住院患者中的虚拟优化（IMPLEMENT-HF）研究，将252名LVEF≤40%的患者随机分组到虚拟团队与常规护理方法中。虚拟团队方法与新启用次数（44% vs 23%；P=0.001）和药物剂量强度（44% vs 24%；P=0.002）的增加有关，但不良事件没有显著差异（P=0.030），这表明虚拟团队代表了一种集中且可扩展的方法来优化HF治疗[8]。

PART05

以尿钠指导的利尿治疗

自然疗法被认为是一种个性化的患者治疗方法。PUSH-AHF研究将310名需要静脉使用利尿剂的急性失代偿性HF患者随机分为钠尿导向治疗（如果在2、6、12、18、24和36小时尿钠<70 mmol/l，则加用利尿剂）和常规治疗。钠尿引导组在24小时时达到了高钠尿的共同主要终点（409 vs 345 mmol；P=0.0061），但在180天时死亡/HF住院率没有差异（31% vs 31%；P=0.070），住院时间缩短[9]。

评估另一种优化利尿和钠尿的方法，一项对急性失代偿性HF患者肾功能和乙酰唑胺缓解充血的预先指定分析（ADOR）研究，评估了乙酰唑胺的有益缓解充血作用在肾功能较低和较高的组群中是否一致。在519名随机患者中，eGFR中位数为40 ml/min/1.73 m2。虽然乙酰唑胺在整个eGFR谱中持续增加缓解充血的可能性（交互P=0.977），但在eGFR低的患者中，钠尿和利尿更为明显（交互P<0.007）。尽管乙酰唑胺与更高的肾功能恶化发生率相关（肌酐升高≥0.3 mg/dl）（40.5% vs 18.9%；P<0.001），但3个月后肌酐无差异（P=0.565）[10]。

值得注意的是，ADVOR排除了同时使用SGLT2抑制剂，因为它也作用于近端小管；因此，乙酰唑胺与SGLT2抑制联合作用的效果需要进一步研究。

PART06

羧基麦芽糖铁在合并铁缺乏症的HF患者中的疗效

目前的ESC指南建议有症状的HFrEF或HFmrEF患者静脉内（IV）使用铁和铁缺乏症患者提高生活质量，但其对临床事件的影响尚不清楚。羧基麦芽糖铁治疗HF伴铁缺乏症（Heart-FID）研究，将3 065名HFrEF≤40%且铁缺乏的患者随机分为静脉注射羧麦芽糖铁组和安慰剂组。

尽管羧麦芽糖具有可接受的不良事件，并且与12个月时死亡人数（8.6% vs 10.3%）和12个月HF住院人数降低（297 vs 332名患者），以及从基线到6个月时的6分钟步行距离（8±60m vs 4±59m）增加相关，但主要复合终点事件未达到指定的显著性水平（P<0.01）（HR=1.10）[11]。

PART07

转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病相关研究

目前转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）的治疗选择有限。ESC给出Tafamidis 1B类建议，但由于成本效益的不确定性，目前未被NICE推荐（预计2024年将进行进一步审查）。Acoramidis是一种新型的口服高浓度转甲状腺素稳定剂（稳定性>90%）。

ATTRIB UTE-CM试验旨在探究Acoramidis在ATTR-CM中的有效性和安全性，研究中将ATTR-CM患者随机（2:1）分入Acoramidis 800 mg BD与安慰剂治疗。在30个月时，由死亡、心血管相关住院、NT-proBNP变化和6分钟步行距离变化组成的分层分析显示，总体胜率有利于ATTR-CM（HR=1.77，P＜0.0001），包括心血管住院减少50%，但死亡没有显著减少[12]。与Tafamidis一样，是否采用Acoramidis可能取决于估计的成本效益。

小结

近年来，HF的患病率不断上升，尽管目前有较好的治疗方法，但与疾病相关的住院率很高，结局很差。HF治疗和预防涵盖了几项关键研究，包括DAPA-MI、STEP-HF、ADVOR、DICATE HF和CAMEO-DAPA。HF和预防方面的显著数据包括分别在SELECT和STEP-HF试验中预防心血管事件和HF事件的GLP-1受体激动剂阳性数据。

专家简介

郑刚 教授

•现任泰达国际心血管病医院特聘专家，济兴医院副院长

•中国高血压联盟理事，中国心力衰竭学会委员，中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长、中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员。天津医学会心血管病专业委员会委员，天津医学会老年病专业委员会常委。天津市医师协会高血压专业委员会常委，天津市医师协会老年病专业委员会委员，天津市医师协会心力衰竭专业委员，天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员。天津市心脏学会理事、天津市心律学会第一届委员会委员，天津市房颤中心联盟常委。天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员，天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委。天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委

•《中华老年心脑血管病杂志》编委，《中华临床 医师杂志》（电子版）特邀审稿专家，《中华诊断学电子杂志》审稿专家，《华夏医学》杂志副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志第四届编委，《世界临床药物》杂志编委、《医学综述》杂志会编委、《中国医药导报》杂志编委、《中国现代医生》杂志编委、《心血管外科杂志（电子版）》审稿专家

•本人在专业期刊和心血管网发表文章948篇其中第一作者759篇，参加著书11部

•获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状” 和 “天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号

参考文献

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