新机制突围：KRAS G12C抑制剂一线联合的解题思路

RAS突变在肿瘤患者中占比超过30%，是公认最重要的肿瘤靶点圣杯之一。KRAS G12C抑制剂（简称：KRAS G12Ci）作为首类破冰的KRAS靶向药物，相关品种的临床研发和商业化进展都备受瞩目。尽管如此，Sotorasib和Adagrasib获批上市后的销售额着实低于业内预期，Sotorasib更是在2023年10月遭遇FDA反对将加速批准转变为完全批准的噩耗。多重打击之下，整个KRAS G12Ci研发领域都亟待寻求新的突破。

当前KRAS G12Ci最现实的突围方向，毫无疑问是拓展到G12C突变的 NSCLC一线治疗人群，这意味着熟悉且认知充分的癌种、更广阔治疗人群和更长治疗时间。一旦成功，为这款药物带来的商业价值跃迁将立竿见影。当然，挑战也是艰巨的，需要正面PK赢下免疫检查点抑制剂（IO）加化疗组合的主流一线治疗方案，包括显示更好PFS和OS获益。

基本思路无非两条：更优的KRAS G12Ci化合物，更优的联用组合。KRAS G12Ci单药能做到更优固然好，但回顾靶向药物开发历史，若想实现超过IO+化疗的疗效升级，更现实的路径恐怕还是寻找新的联用药物组合，尤其是具有扎实机制研究、且展现1+1>2的联用组合。其实所有的KRAS G12Ci也几乎都在这么做，反正对肿瘤治疗而言，联合用药从来都不是麻烦事，毕竟肿瘤医生基本不会只开一种药。

不久前的ASCO 2024上，诸多KRAS G12C玩家展示这个万众瞩目的赛道的诸多新进展，颇有亮点。总体而言，化疗和IO是被先行者尝试与KRAS G12Ci联用的首选方案，而EGFR单抗、SHP抑制剂，甚至包括首次被尝试的FAK抑制剂都在此次带来了诸多惊喜和期待，我们也在此尝试盘点一下。

▌联合化疗、免疫：先行者们的首选思路

Sotorasib联合卡铂和培美曲塞治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC研究在ASCO 2024大会上更新了相关数据。截至2023年12月1日，58例患者接受了Sotorasib+卡铂和培美曲塞治疗，包括1L组37例患者。在1L组中，ORR 65%，DCR 100%，中位DOR 9.1个月，mPFS 10.8个月。

从数据来看，KRAS G12Ci联用化疗有可能带来一定程度获益增加，但机制方面却并未展现足够令人信服的思路和证据，更多可能还是众多肿瘤联合用药的那种1+1＜2的疗效叠加效应，期待程度一般。

联用免疫治疗（IO）则在机制上具有更多的理由。KRAS G12C突变患者能够从IO治疗获益，ORR、OS表现与KRAS野生型相似，这是KRAS G12C突变相对和EGFR、ALK这类经典突变不同的地方，也为KRAS G12Ci联合IO治疗1L NSCLC提供了契机。

被认为第二代KRAS G12Ci 的Olomorasib (LY3537982) 在ASCO 2024公布了较多数据，其中包括联合帕博利珠单抗治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC的组合。在这之中，在9例1L NSCLC的ORR为78%（6例PR，1例未确认的PR; 95% CI，40-97），DCR为100%，看起来有机会进一步探索。

此外，还可以对比的是ESMO 2023 公布的Adagrasib+帕博利珠单抗一线治疗PD-L1 TPS≥50%的NSCLC患者数据，ORR为63%，DCR为84%。

Divarasib（GDC-6036）的临床设计则希望把IO和化疗的联用组合都进行尝试。Divarasib被许多观点认为是当前最好的G12Ci，主要是基于其去年在NEJM发表的I期研究结果：60例在NSCLC患者中（60% PD-L1 TPS≥1%，53例既往接受过含铂化疗，52例既往接受过抗PD-1/L1治疗），53.4%患者达到PR， mPFS达到13.1个月（ref）。

尽管前期数据良好，Divarasib后续临床仍然设计了多种不同的联用组合，包括ASCO 2024 介绍的divarasib +帕博利珠单抗±含铂化疗和培美曲塞Ib/II期临床方案，看起来是希望把联合化疗和IO的优势都纳入其中。这项研究的后续结果将为IO和化疗在KRAS G12C 1L NSCLC的可能疗效提供更多参考。

▌EGFR，SHP2和FAK，谁是KRAS G12Ci的最佳搭档？

国内KRAS G12Ci 前三强，包括加科思Glecarisib（JAB-21822）、劲方医药Fulzerasib（GFH925）和益方生物Garsorasib（D-1553），在最近半年左右时间内都已经陆续递向CDE交NDA，战况之激烈，依稀又见当年PD-1的火热态势。

有意思的是，三家都在ASCO 2024拿出了针对1L NSCLC的特色联用组合和亮眼数据。这一方面自然彰显1L NSCLC对于KRAS G12Ci 兵家必争之地，另一方面也表明，这些刺刀见红的中国fast follow，正在开始意识到临床研究创新或许将成为靶点内卷后的全新突围方向。

加科思KRAS G12Ci+SHP2i联用组合，自去年ESMO之后，此次又拿出了亮眼的生存期数据。共有194位患者参与Glecirasib和JAB-3312联用的I/IIa期试验，其中1L NSCLC 患者共入组102例，分布在7个剂量组。结果显示cORR为64.7%，疾病控制率DCR 93.1%, 最吸引眼球的是mPFS 12.2个月，这个数据在一众KRAS G12C联合治疗研究中毫无疑问是相当亮眼的存在。不过，在194例患者中三级或四级TRAE比例也达到43.8%。据介绍，Glecirasib和JAB-3312联用已经在国内获批开展III期临床试验，计划入组约400例一线NSCLC患者，对照组是化疗及免疫疗法联用，同时也计划在欧洲和北美开展临床试验。此外，其他Divarasib等KRAS G12Ci也有跟进SHP2的联用组合尝试。

劲方医药Fulzerasib（GFH925/IBI351）ASCO 2024展示了联合抗EGFR单抗（Cetuximab）一线治疗NSCLC的II期临床数据。在33例可评估患者中，ORR达到81.8%（包括1例CR），DCR达到100%。这个ORR超出了业内许多对KRAS G12Ci+ EGFR 单抗组合的疗效预期。其实2023年12月，Nature Medicine 就曾发表Divarasib + EGFR单抗Ib期研究，不过适应症是后线CRC，ORR从单药的35.9%提升至联合治疗的62.5%。劲方此次将这个的组合尝试到1LNSCLC，目前ORR的效果看起来还是相当不错的。

有意思的是，从ORR来看，即使超过了80%，Fulzerasib+EGFR单抗组合居然还不是No.1，此次ORR最高的组合是益方生物Garsorasib（D-1553）联合应世生物FAK抑制剂Ifebemtinib（IN10018），一项全新的针对1L NSCLC的治疗组合。

数据显示，这项全新的KRAS G12Ci + FAKi联用组合的ORR高达90.3%，DCR达96.8%。31例患者中共计28例达到PR，2例达到SD。除超高ORR之外，这款新组合还有完全口服且实现去化疗的特色。从给药便利和患者依从性角度来看，明显优于被广泛尝试的联用联用化疗或者免疫治疗的组合。亮眼的ORR和全新的机制吸引了诸多目光，各方也都在紧盯这项研究后续PFS结果。

Garsorasib此前已有不少数据披露，倒是新贵FAK抑制剂Ifebemtinib颇值得说道一下。公开信息展示，这款First in Class由国内应世生物全球独家开发。FAK靶点目前虽无新药上市，但近年热度正在迅速飙升。不同于那些卷出天际的明星靶点，目前全球真正活跃在临床的FAK抑制剂仅有两三家（另几个多激酶抑制剂肯定不能算）。这个靶点早年进展并不顺利，应世生物通过大量开创性的转化医学研究，探索出了全新开发临床路径，且获得了很好的临床数据，公司介绍计划明年上半年提交NDA。

此次KRAS G12Ci + FAKi组合看似机制全新，其实也有迹可循。从公开信息看，应世生物早在2021年就在Adv Sci发表论文，率先发表FAKi与KRAS G12Ci联用协同的临床前研究，随后又宣布了与益方生物合作，推进组合到，直至最近披露临床数据，较Garsorasib单药ORR提高两倍多，机制研究和临床数据都是非常扎实的。从今年AACR信息来看，KRAS G12Ci + FAKi组合的有效性也被MD Aderson等多家机构和公司继续验证，甚至还在拓展到其他类型RAS突变与FAK靶点的协同。

▌结语：疗效革命终究依赖新机制突围

KRAS G12Ci后续战场被拓展到1L NSCLC已是大势所趋，各家联合用药百花齐放，在不远的将来一定会有新的组合脱颖而出，重新书写1L NSCLC的治疗标准。不过，相信业内期望并不止于此。

如今的创新药时代，设计新分子已经并非难事，然而新靶点和新机制的成功却日益稀缺。对于KRAS G12C，我们希望看到的不仅靶向分子们能被拓展患者群体，更希望看到创新的联用组合能够在机制发现方面有所突破，甚至为整个RAS突变肿瘤治疗带来开疆拓土的机会，这背后无疑需要开创性的转化医学工作。新机制的临床试验确有风险，然而做好充分扎实的转化医学研究，确实是能降低临床不确定性，保障更大概率成功。

参考文献

1.Marina C. Garassino, et al. 2023 ESMO LBA65.

2.Desai J, et al. Nat Med. 2024 Jan;30(1):271-278.

3.Sacher A, et al. N Engl J Med. 2023 Aug 24;389(8):710-721.

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