冯涛教授丨面对神经系统的“沉默杀手”，看生物标志物如何助力PD早期诊断

*仅供医学专业人士阅读参考

如何揪出身体“慢动作”的幕后黑手？

帕金森病（Parkinson disease，PD）是第二大常见的神经系统退行性疾病。作为一种退行性疾病，早期诊断、及时干预对改善PD患者预后、减轻致死率和致残率、提高PD患者的生存质量尤为重要。目前临床上诊断PD仍然主要依靠病史和神经系统体格检查，尚且缺乏特异性的诊断生物标志物。

在不久前召开的中华医学会神经病学分会第十四次帕金森病及运动障碍学术会议上，首都医科大学北京天坛医院冯涛教授分享了《基于口腔黏膜病理和黑质影像的帕金森病诊断研究》，基于此，“医学界”诚邀首都医科大学附属北京天坛医院冯涛教授，为我们深入解读PD诊断性生物标志物的研究进展。

未雨绸缪：从PD诊断现状

看探索早期生物标志物的必要性

2005年我国流行病学调查显示，65岁以上人群PD患病率高达1.7%。根据2021年第七次人口普查结果推测，全国可能约有350万左右PD患者，全球约一半PD患者在中国[1]。随着疾病的进展，PD的运动和非运动症状会逐渐加重，不仅影响患者的日常活动，还会带来沉重的社会负担，因此早期诊断对于改善患者预后来说十分关键。

然而，冯涛教授指出，当前我国在PD早期诊断方面仍存在较大不足。当前在基层医院或一般的神经科医生大多通过临床表现来诊断PD，但在PD早期患者的运动症状较为隐匿，还可与其他神经系统退行性疾病重叠，鉴别诊断困难，当出现PD典型的运动症状后再确诊时，多数患者已经进展到病理3期，大部分的多巴胺能神经元已经丢失，这在一定程度上延误了患者的治疗时机；其次，临床医生的经验不足或对量表评估不够客观，以及患者自我认知的局限也是影响PD诊断的因素之一；再者，分子影像学如PET-CT等高级检测技术和设备不够普及也影响了PD的早期诊断。

如何才能实现PD的早期诊断？一直以来，病理标准是PD诊断的金标准，PD的特征性病理改变为黑质致密部多巴胺能神经元的进行性丢失和残留神经元内路易小体的形成，路易小体的主要蛋白成分是异常折叠和聚集的α-突触核蛋白（α-Syn），因此PD又被归类为α-突触核蛋白病。如能基于PD的特征性病理对PD开展早期精准诊断，将治疗窗口提前，或可有效改善患者预后。

不遗余力：从研究现状

谈潜在生物标志物助力PD早期诊断

近年来，关于PD早期诊断生物标志物的研究在如火如荼地开展。

01脑外组织α-Syn作为生物标志物在PD早期诊断中的探索

冯涛教授谈到，病理学α-Syn广泛分布在脑部、体液、外周组织和粘膜细胞中，因此通过外周活检寻找其异常沉积的证据可作为探索PD特异性生物标志物的方向之一。

但有创检测在临床上的使用常常受限，此前有研究表明，PD患者唾液中α-Syn水平升高，且在临床上刮取口腔粘膜细胞进行无创检测简便易行，更能被患者接受，因此冯涛教授团队开展了通过检测口腔粘膜细胞中的α-Syn对PD进行早期诊断的研究，旨在助力实现PD的无创性病理诊断[2]。

该项研究纳入了107例PD患者、99例多系统萎缩（MSA）患者、33例孤立性快速眼动睡眠行为障碍（iRBD）患者和103例健康对照（HC）。结果显示，与HC组相比，PD患者口腔粘膜细胞中α-Syn、pS129 和α-Syn聚集体的水平显著升高；结合临床症状分析后发现，PD患者口腔粘膜细胞中α-Syn和α-Syn聚集体水平与“关期”II-Y评分呈显著正相关；与HC相比，应用SAA技术检测到PD、MSA和iRBD患者口腔粘膜细胞中α-Syn的“种子活性”显著增强，该检测方法对于鉴别PD及HC的敏感度为67.3%，特异度为90.3%，AUC=0.810，对于MSA和iRBD，特异性也达到90.3%[2]。这一结果表明口腔粘膜细胞中病理学α-Syn播种活性可以作为包括PD在内的突触核蛋白病诊断的生物标志物，具有与脑脊液、皮肤样本相似的诊断效力，实现了液体病理与细胞病理的结合[2]。

此外，团队还首创六面体分子信标技术用于检测血浆中miRNA44438阳性外泌体[3]。冯涛教授介绍道，血浆中的外泌体与脑部病变关系密切，PD患者血浆中神经元来源外泌体中携带有特定的miRNA44438，这种microRNA可以促进神经元中α-Syn的聚集。但既往检测外泌体中microRNA的方案成本高、操作繁琐、灵敏度不高，为此构建了基于六面体分子信标技术检测血浆中携带miRNA44438外泌体的方法。该方法鉴别PD与HC的敏感度为91.42%，特异性为87.36%，并且8～12h即可检测出miRNA44438阳性外泌体，极大地提高了PD的诊断效率。

02基于黑质病变的PD磁共振影像标记物

除α-Syn外，黑质病变也是PD的特征性病理表现。冯涛教授提及，早在20世纪80年代末期，就已经发现PD患者黑质中铁沉积会增高，这种变化可通过MRI进行检测。然而既往的检查设备对于黑质检测的分辨率并不高，作为PD辅助诊断的价值有限。因此如何实现黑质病变的可视化，仍是提高诊断水平的关键。

2012年一项研究发现，在7T-MRI T2序列上PD患者的黑质靠近背外侧区域的高信号消失[4]，这个区域从解剖上被定义为黑质小体1，随后通过SWI序列和病理研究证实这主要是由于铁沉积增加而导致黑质小体1高信号缺失，开启了PD影像学检测的新时代。

近年来，随着磁共振成像技术的进展，以7.0 T MRI为代表的超高场强磁共振技术进一步成熟，因其高分辨率和高信噪比的特点，在7.0 T MRI上可以清晰地看到黑质小体1，并显示与PD相关的黑质病变。基于此，冯涛教授团队开展了评估黑质小体1作为PD影像学诊断标志物潜力的临床研究。结果发现，通过黑质小体1评分量表区分早期PD与HC的灵敏度为98.8%，特异度为100%，准确性为99.3%，在区分早期PD和RBD方面的灵敏度为83.8%，特异度为86.4%[5]。

但在这项研究中，黑质小体1信号改变在早期PD、MSA-P、PSP患者中无显著差异，对于鉴别诊断的价值有限，因此冯涛教授团队继续开展了基于7T-MRI SWI和T2序列成像的基底节铁沉积病变的PD诊断和鉴别诊断研究，首次引入了人工智能深度学习方法后，建立了PD和MSA-P的自动鉴别诊断模型，该模型区分PD和MSA-P的准确率为95.8%，灵敏度为98.15%，特异度为88.5%，有助于提升PD与MSA-P的鉴别能力。这提示黑质小体1或可成为潜在PD的诊断标志物[6]。

最后，冯涛教授提到，由于PD临床表现具有异质性，因此，未来PD的精准诊断还是要依靠病理诊断，目前取得较为显著进展的生物标志物有α-Syn和黑质小体1等。在此基础上，可进一步探索潜在的诊断生物标志物，联合技术革新，助力PD早期诊断。

PD是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，临床表现异质性较大，严重影响患者生活质量。而基于PD的特征性病理对PD开展早期精准诊断，将治疗窗口提前，可有效改善患者预后。目前，对α-Syn、黑质小体1等生物标志物的探索已小有成就。随着遗传学、分子影像学、蛋白质组学和人工智能等多项技术的发展，期待未来更多可靠的生物标志物能及早应用于临床，解决PD当前早期诊断和个体化治疗的难题。

专家简介

冯 涛 教授

• 首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心副主任兼运动障碍性疾病科主任 兼首都医科大学神经病学联合教研室常务副主任

• 主任医师、教授、博士生导师

• 国家神经内科医疗质量控制专家，兼全国帕金森质控委员会主委

• 中国医师协会神经内科医师分会全国委员

• 中华医学会神经病学分会帕金森病和运动障碍学组副组长

• 中华医学会神经病学分会神经调控协作组副组长

• 中国医师协会毕业后医学教育神经内科委员会总干事兼委员

• 长期从事帕金森病和运动障碍疾病的临床和转化医学研究，承担国家重点研发项目、国家自然科学基金项目5项

• 牵头制订《中国帕金森病医疗质量控制指标》于2020年由国家卫健委颁布。

• 在本专业主要SCI期刊发表论文八十余篇，获批中国发明专利和国际专利11项

参考文献：

[1]中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组，中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组. 中国帕金森病治疗指南（第四版）[J] . 中华神经科杂志，2020, 53(12) : 973-986.

[2]Zheng Y, Yu Z, Cai H, et al. Detection of alpha-Synuclein in Oral Mucosa by Seed Amplification Assay in Synucleinopathies and Isolated REM Sleep Behavior Disorder[J]. Mov Disord, 2024.

[3]Yu Z, Zheng Y, Cai H, et al. Molecular beacon-based detection of circulating microRNA-containing extracellular vesicle as an alpha-synucleinopathy biomarker[J]. Sci Adv, 2024,10(20):eadl6442.

[4]Kwon D H, Kim J M, Oh S H, et al. Seven-Tesla magnetic resonance images of the substantia nigra in Parkinson disease[J]. Ann Neurol, 2012,71(2):267-277.

[5]冯涛.基于7T SWI及T2成像的基底节区铁沉积病变的PD诊断和鉴别诊断[C].中华医学会神经病学分会第十四次帕金森病及运动障碍学术会议.2024年5月16日-19日.

[6]冯涛.基于 7T SWI应用深度学习方法建立PD与MSA-P自动鉴别诊断模型[C].中华医学会神经病学分会第十四次帕金森病及运动障碍学术会议.2024年5月16日-19日.

审批号SC-CN-15524 ，有效期6/13/2025

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