Science刊登肺靶向基因疗法，治疗囊性纤维化

囊性纤维化（CF）是一种遗传性疾病，由囊性纤维化跨膜传导调节器 (CFTR) 基因突变引起。CFTR 蛋白数量减少或功能不足会减少上皮通过 CFTR 的氯化物和碳酸氢盐运输，同时也扰乱了 CFTR 与之相互作用的一系列其他离子通道和细胞内通路的功能。该基因的数十种不同突变中的任何一种都可能导致囊性纤维化的发展。

CF 的主要症状是肺部和其他器官中积聚粘液，导致频繁感染和其他并发症，CF 患者的寿命因该疾病而大大缩短。Vertex Pharmaceuticals 通常被认为是 CF 领域的领导者，其主要治疗药物 Trikafta 是其四种 CF 治疗药物中应用最广泛的一种。

目前，CF 无法被治愈，但一系列治疗 CF 的新方法正在从临床前阶段进展到临床试验阶段。

图 | 大量 CF 治疗的新方法正在从临床前阶段进展到临床试验阶段（来源：[1]）

其中，基因疗法可能通过修复有缺陷的 CFTR 基因为治疗 CF 提供一条潜在途径。但肺部长期暴露在恶劣的外界环境中，具有防御机制，可阻止吸入的颗粒和病原体进入肺细胞，超过 27 项 CF 基因治疗临床试验都未能找到突破气道上皮屏障的方法。

近日，来自德克萨斯大学西南医学中心的研究人员在 Science 发文，他们设计了用于递送基因编辑分子的脂质纳米颗粒，并对其进行了优化，以将这些药物递送到所有肺细胞类型。这种方法成功编辑了小鼠难以接触的肺干细胞的 DNA，这种编辑至少可以持续 22 个月。相关文章题为“In vivo editing of lung stem cells for durable gene correction in mice”。

论文主要作者是Daniel Siegwart德克萨斯大学西南医学中心生物化学系和西蒙斯综合癌症中心副教授，他也是ReCode Therapeutics的联合创始人，ReCode 是一家临床阶段的基因药物公司，利用精准递送技术推动下一波 mRNA 和基因矫正疗法的发展。

早在 2020 年，该团队就报道了一种名为选择性器官靶向(SORT) 的方法，该方法在传统的四组分脂质纳米颗粒 (LNP) 中添加了第五种组分，将它们从肝脏重新靶向到肝外器官（包括肺），以递送基因编辑分子。传统的LNP平台通常含有四种脂质：磷脂、胆固醇、PEG-脂质和可离子化脂质。

（来源：ReCode Therapeutics 官网）

肺表面细胞每隔 2-3 周会自我更新，因此，编辑干细胞中致病基因的能力对于确保分化细胞中校正 DNA 池的维持至关重要，从而提供持久的治疗效果。与常见的肺部输送吸入方法相比，静脉注射 SORT LNP 可能更有机会接触肺基底干细胞，因为可以避免与疾病相关的粘膜屏障和肺内皮床与 LNP 的紧密接近。

为了探究肺 SORT LNP 将 mRNA 编码的基因编辑器递送给肺干细胞的潜力，研究人员给八周大的小鼠注射了携带 CRISPR 基因编辑成分的肺靶向脂质纳米颗粒，该小鼠带有红色荧光蛋白标记物 tdTomato。

结果发现，在可激活的 tdTomato 小鼠中静脉注射基因编辑 LNP可使小鼠肺干细胞的编辑效率达到 70% 以上，并在 80% 以上的肺上皮细胞中维持 tdTomato 表达 660 天。

流式细胞术分析显示，在包括内皮细胞、上皮细胞、免疫细胞和干细胞在内的各种肺细胞类型中，小鼠都具有持久的编辑。在 660 天的终点处，编辑水平在内皮细胞中始终很高（>93%）、在免疫细胞中很高（>23%）、在上皮细胞中很高（>48%）。

此外，SORT LNP 介导的碱基编辑有效地纠正了小鼠 50% 肺干细胞中的 R553X 无义突变，并恢复了来源于患有 CF 的人的原代人类支气管上皮细胞中的 CFTR 的表达和功能。

总而言之，该技术通过全身静脉给药后，1）能够以非病毒方式将基因组编辑器递送至肺干细胞；2）在肺干细胞和各种分化成熟肺细胞类型中编辑的持久性超过 1.5 年；3）在携带人类 R553X 突变的基因工程 CF 小鼠模型中，导致肺干细胞囊性纤维化的致病突变被纠正了 50%。

（来源：ReCode Therapeutics）

ReCode Therapeutics 重点关注原发性纤毛运动障碍 (PCD)、囊性纤维化，并正在开发包括肌肉、中枢神经系统、肝脏、传染病和肿瘤学适应症的管线。其中，针对 PCD 的临床 I 期试验已于 2023 年 3 月份启动，预计今年下半年将公布初步数据。

在 JPM24 大会上，ReCode Therapeutics 首席执行官 Shehnaaz Suliman 表示正在关注下半年可能的 IPO 机会。

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