香港大学研究团队发现靶向FTO抑制肝癌的肿瘤发生并增强免疫反应

脂肪量和肥胖相关蛋白(FTO)是N6-甲基腺苷(m6A)的一种消除剂，在各种癌症中起致癌作用。然而，其在肝细胞癌(HCC)中的作用尚不清楚。此外，小的细胞外囊泡(sEVs，或外泌体)是肿瘤发生和转移的关键介质，但FTO介导的m6A修饰与HCC中sEVs之间的关系尚不清楚。

2024年6月5日，香港大学Irene Oi-Lin Ng团队在Gut（IF=25）在线发表题为“Targeting the oncogenic m6A demethylase FTO suppresses tumourigenesis and potentiates immune response in hepatocellularcarcinoma”的研究论文，该研究表明靶向致癌m6A去甲基化酶的FTO抑制肝癌的肿瘤发生并增强免疫反应。FTO在HCC患者肿瘤中表达上调。功能上，FTO在体外促进肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭，在体内促进肿瘤的生长和转移。FTO敲除增强了肿瘤浸润性CD8+T细胞的激活和募集。

GPNMB是FTO的下游靶标，FTO降低了GPNMB的m6A丰度，从而稳定了GPNMB，使其不被YTH N6-甲基腺苷RNA结合蛋白F2降解。值得注意的是，GPNMB被包装成源自HCC细胞的sEVs，并与CD8+T细胞的表面受体SDC4结合，从而抑制CD8+T细胞的活化。一种潜在的FTO抑制剂CS2可以抑制HCC细胞的致癌功能，并增强抗PD-1和索拉非尼治疗的敏感性。靶向FTO/m6A/GPNMB轴可以显著抑制肿瘤生长和转移，增强免疫激活，突出了靶向FTO信号的有效抑制剂用于HCC治疗的潜力。

m6A修饰是真核生物mRNA中最常见的化学修饰。m6A及其调控酶和解读蛋白在转录后基因调控中起关键作用，其失调与多种疾病，特别是癌症有关。第一个确定的RNA去甲基化酶，脂肪质量和肥胖相关蛋白(FTO)，在调节m6A修饰中起关键作用，并已被证实在多种癌症中起致瘤或抑瘤作用。据报道，FTO抑制可使白血病细胞对T细胞毒性敏感，并克服低甲基化剂诱导的免疫逃逸。更好地了解FTO在癌症中的作用和潜在的分子机制将促进针对FTO的有效靶向治疗的发展。

肝细胞癌(HCC)是世界范围内常见的恶性肿瘤。FTO在HCC中的作用是有争议的。据报道，在HCC中，高水平的FTO通过触发丙酮酸激酶(PKM2) mRNA的去甲基化和加速翻译来促进肿瘤生长。然而，也有报道称FTO mRNA和蛋白水平在HCC肿瘤中显著下调。

机理模式图（图源自Gut）

该研究发现FTO促进HCC的肿瘤发生和转移。在机制上，糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B (GPNMB)是FTO介导的m6A修饰的下游靶标，并发现GPNMB被包装成来自HCC细胞的sEVs。sEVs上的GPNMB通过结合CD8+T细胞的表面受体syndecan-4 (SDC4)抑制CD8+T细胞的活化，导致癌症免疫逃逸。此外，FTO抑制剂CS2 (NSC368390，也称为brequinar)抑制其致癌功能，使HCC细胞对免疫检查点抑制剂抗PD-1治疗敏感，并增强肿瘤浸润的CD8+T细胞。这些结果强调了针对这一途径并使癌细胞对现有免疫疗法和分子靶向药物治疗敏感的肝癌和其他一些癌症的新治疗方法。

https://gut.bmj.com/content/early/2024/06/05/gutjnl-2024-331903