密不可分的“胰岛素抵抗”与“脂肪肝”，应该如何应对？

*仅供医学专业人士阅读参考

胰岛素抵抗与脂肪肝之间的用药新进展！

整理丨张泰胜

胰岛素抵抗作为一种普遍的临床现象，在2型糖尿病和非酒精性脂肪肝等多种疾病的病理生理过程中扮演着重要的角色。肥胖不仅是胰岛素抵抗的一个主要诱因，也是导致脂肪肝的关键因素。因此，肥胖在这些疾病的病理生理过程中的重要性不容忽视[1]。胰岛素抵抗与这些疾病之间紧密相连，那这些联系又是如何形成的？

在近期的“2024年胰岛代谢论坛”上，首都医科大学附属北京朝阳医院的王广教授就“胰岛素抵抗对肝代谢紊乱的影响”这一主题进行了深入、专业的解读。通过王广教授的讲解，我们可以更清晰地理解胰岛素抵抗与糖尿病、非酒精性脂肪肝等疾病之间的内在联系。

胰岛素抵抗与脂肪肝

王广教授在会议中指出：肥胖个体会积累大量的脂肪组织，长期过量的脂肪沉积，会导致脂肪组织胰岛素抵抗、以及发生慢性炎症反应。脂肪组织分泌的炎症因子会干扰远端器官的胰岛素信号通路，诱导肝脏的胰岛素抵抗、糖异生作用增强。

90%的空腹血糖来源于肝脏。当肝脏摄取过量的游离脂肪酸，并以甘油三酯的形式沉积形成脂肪肝时，伴随的肝脏胰岛素敏感性下降，会刺激糖异生过程变得活跃。王广教授在论坛上提到了“2型糖尿病的肝源学说”，这一理论认为，脂肪肝的出现往往先于2型糖尿病的发生，并成为该疾病的一个风险因素。

在肥胖人群中的异位脂肪沉积对代谢的影响尤为关键，尤其是当这些脂肪沉积于肝脏、骨骼肌组织中时，将引发相应器官的胰岛素抵抗，进一步加剧了血糖控制的难度。
尽管脂肪肝中胰岛素抵抗的影响程度尚未明确。但王广教授明确指出，胰岛素抵抗在脂肪肝的发病过程中扮演着核心角色。脂肪组织胰岛素抵抗为肝脏提供了过量的游离脂肪酸，这一过程是肝脏甘油三酯的重要来源，进而推动了脂肪肝的形成过程，包括肝脏脂质沉积等。

不同性别下胰岛素抵抗对脂肪肝的影响

王广教授指出，经过对照分析，观察到在无糖尿病的群体中，存在显著的性别差异。

即年龄在50岁以上的女性，若合并高脂血症，其发生脂肪肝的风险显著升高；而在单纯肥胖且无糖尿病的男性对照组中，尽管身体质量指数（BMI）与女性相同，但男性的脂肪组织胰岛素抵抗现象更明显。这一发现揭示了男女性别在代谢紊乱方面存在的显著差异，但减重后胰岛素抵抗可有明显的改善。

胰岛素抵抗对肾脏的损害

王广教授在会上指出，胰岛素抵抗作为一种病理状态，能够引发多种代谢紊乱现象。关于其是否会对肾功能产生直接影响，目前已成为医学界研究的热点。

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王广教授进一步分享了一篇新近发表的论文，研究探讨了胰岛素抵抗与肾功能快速下降之间的联系。

该研究分析了17000多名45岁以上肾功能正常的成年人，其估算肾小球滤过率（eGFR）均在60ml/min/1.73m2以上。在为期3.99年的随访期间，研究者使用了包括内脏脂肪指数、甘油三酯葡萄糖指数和甘油三酯葡萄糖腰围指数等指标来评估受试者的胰岛素抵抗。
结果发现胰岛素抵抗可显著影响eGFR的下降（表现为受试者eGFR年度下降幅度超过5ml/min/1.73m2）。据此，可以推测胰岛素抵抗对肾脏功能存在明显的损伤作用。
甘油三酯葡萄糖腰围指数等指标的变化被证实为短期内肾功能快速下降的敏感预测因子，进一步分析发现其风险值高达49%。这些发现强调了这些指标在胰岛素抵抗引起的肾脏损害中的重要性，并分析了它们与慢性肾脏病（CKD）进展之间的密切联系。

改善胰岛素抵抗五大手段

王广教授明确指出，改善胰岛素抵抗是一项需要综合多种措施协同实施的治疗过程，具体涵盖以下多个层面：

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1）降糖减重：其代表药物如司美格鲁肽，值得一提的是，这些药物在达到减重效果的同时，还能够有效改善心血管疾病，为患者的健康状况带来双重益处。

2）降低异位脂肪积聚：在降糖药物中二甲双胍不仅能够显著改善肝脏中的胰岛素抵抗现象，还能有效促进肝脏内部甘油三酯的氧化过程，从而实现脂肪代谢的平衡与优化。

3）增加胰岛素敏感性：如噻唑烷二酮类，吡格列酮、罗格列酮等。尽管会增加体重，但可有效改善脂肪肝。

4）新型药物：葡萄糖依赖性肠促胰岛素多肽（GIP）在调节脂肪组织胰岛素敏感性以及降低异位脂肪沉积方面展现出显著潜力。理论上讲，当GIP与胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）协同作用时，效果效果可能更为显著。

5）创新药物探索：甲状腺素ß受体激动剂是目前首个被应用于脂肪肝治疗的创新药物，尽管在国内尚未上市，但其潜在效果值得期待。

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新研发的甲状腺素ß受体激动剂具备精准作用于肝脏甲状腺激素受体的能力（图1）。

图1（来源讲者ppt）

王广教授领导的研究团队对超过18000名参与者进行分析显示。即使甲状腺功能处于正常范围内，但甲状腺激素敏感性降低，仍然会导致脂代谢、同型半胱氨酸代谢紊乱。

课题组还针对甲状腺功能减退以及亚临床甲 减的群体进行了临床观察，这些患者接受甲状腺激素治疗，纠正甲减后，提高了循环FGF21水平 ，结果显示这种治疗具有明显改善代谢的效果。

小结

无论是针对肝脏胰岛素抵抗还是脂肪胰岛素抵抗进行管理，都是实现调节代谢紊乱的关键环节。值得一提的是，通过改善脂肪组织胰岛素抵抗，能够显著减轻脂肪肝的病理生理基础。同时，随着肝脏胰岛素敏感性的提升，过度的糖异生现象将得到抑制，进而为血糖逐步恢复正常提供帮助。

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专家简介

王广

博士、主任医师、教授、博士生导师

首都医科大学附属北京朝阳医院内分泌科主任；

中华医学会内分泌学分会委员；
中国内分泌代谢病联盟委员；
北京医学会内分泌学分会副主任委员；
北京内分泌代谢病学会糖尿病分会主任委员；
第七届“全国优秀科技工作者”；
北京市领军人才、北京市登峰人才；
主持国家科技部重点研发项目、国家自然科学基金5项、北京市自然基金重点项目等；
以第一作者或通讯作者在Science、Nature Medicine、Metabolism、JCEM等发表SCI论文80余篇。

参考文献：

[1]中华医学会糖尿病学分会,胰岛素抵抗相关临床问题专家共识(2022版)[J],中华糖尿病杂志,2022,14(12):1368-1379

责任编辑｜冯梓莹

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