Cell：揭开线粒体质量控制及线粒体DNA水平调控新机制

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

线粒体（Mitochondria） 是细胞内的“能量工厂”，是一种具有线粒体外膜（OMM）和线粒体内膜（IMM）的双层膜结构细胞器。其中， 线粒体内膜向内突出到线粒体基质中，其中包含着组装成蛋白质-DNA复合物的线粒体基因组——类核 （nucleoids） 。

线粒体DNA（mtDNA） 编码了呼吸链不同复合体的13个核心亚单位，对维持细胞代谢和生命至关重要。对于细胞核基因组而言，只需两个拷贝即可维持细胞内稳态，而线粒体DNA的数量则根据细胞类型和细胞需求，从数百到数千个拷贝不等。线粒体DNA的拷贝数在细胞水平上收到严格调控，但我们对其潜在调控机制却知之甚少。此外，尽管线粒体DNA的复制机制已被很好地描述，但它是如何降解的却仍不清楚。

2024年6月7日，剑桥大学的研究人员在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：MTFP1 controls mitochondrial fusion to regulate inner membrane quality control and maintain mtDNA levels 的研究论文。

该研究表明，线粒体分裂蛋白1（MTFP1） 并不是促分裂因子，而是发挥抑制线粒体内膜（IMM）融合的作用，MTFP1通过抑制线粒体融合来调控线粒体内膜的质量控制并维持线粒体DNA （mtDNA） 水平。

线粒体形成一个动态且相互连接的网络，会发生分裂（fission） 和融合（fusion） 事件。这种平衡的形态转换，从分裂的线粒体到相互连接的线粒体，不仅有助于确保线粒体功能，还可以通过适应细胞代谢状态来响应细胞需求，调整网络。

精细调控线粒体动态对于维持线粒体DNA（mtDNA）水平和进行线粒体质量控制都是必需的。线粒体分裂将受损的线粒体区域分割成小线粒体 （small mitochondria） ，以便通过细胞自噬进行降解。根据损伤的来源和严重程度，分裂的线粒体还可能与健康的线粒体重新融合，以减轻功能障碍。然而，如果损伤已不可逆转，那些小线粒体就需要被排除出网络以进行降解。

之前有研究显示，这些有缺陷的线粒体区域的分裂发生在线粒体的外周，但目前尚不清楚是否存在专门的线粒体内膜（IMM）质量控制机制，此外，在通过外周分裂分离前后，改变的IMM亚结构域是如何从健康的和融合的网络中分离和排除的，也仍不清楚。

线粒体分裂蛋白1（MTFP1）是一种线粒体内膜（IMM）膜蛋白，此前被认为是作用于1DRP1上游的促分裂因子，将分裂过程与驱动细胞命运决定的多种关键同路耦合在一起，例如mTORC1激活、细胞死亡、癌症进展和线粒体生物能。然而，MTFP1如何调控线粒体形态的机制尚不明确。

在这项最新研究中，研究团队证明了MTFP1负调控线粒体内膜（IMM）融合，此外，通过调控MTFP1水平来操纵线粒体融合从而调控mtDNA拷贝数。在机制上，MTFP1抑制线粒体融合，以分离和排除受损的线粒体内膜亚结构域，并将其从网络中排除出去。随后，外周分裂确保将它们分离成小的MTFP1富集的线粒体（small MTFP1-enriched mitochondria，SMEM） ，这些小线粒体以通过细胞自噬被分解。

值得注意的是，MTFP1依赖的线粒体内膜质量控制对于维持基本的类核 （nucleoid） 循环和维持细胞中线粒体适当的mtDNA水平至关重要。

研究团队表示，接下来的目标是阐明MTFP1介导的线粒体内膜质量控制是否调控某些致病线粒体DNA（mtDNA）突变的排除和降解。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00526-9