Nature子刊：薄荷成分靶向HES1-IGBP1-PP6轴治疗银屑病机制

各位热爱科研的小伙伴们，今天为大家介绍的是2022年12月19日发表在Nature Communications的研究文章。该文章由上海市第一人民医院王宏林教授团队完成。题为“Targeting the transcription factor HES1 by L-menthol restores protein phosphatase 6 in keratinocytes in models of psoriasis”。该团队揭示了薄荷中关键成分L-薄荷醇治疗银屑病的直接靶点与机制。

文章概况

银屑病中角质形成细胞的蛋白磷酸酶6（PP6）下调加剧了炎症循环，表明恢复PP6是治疗策略的关键。研究者发现L-薄荷醇能增加PP6表达，改善银屑病样皮肤炎症。靶点识别揭示了HES1（毛发转录因子和分裂增强子1）在L-薄荷醇调控PP6中的关键作用。HES1在银屑病中作用减弱，但L-薄荷醇通过抑制蛋白酶体降解上调HES1。机理上，HES1转录激活IGBP1（免疫球蛋白结合蛋白1），后者促进PP6表达并抑制其泛素化。总之，L-薄荷醇通过调节HES1-IGBP1-PP6轴，为银屑病治疗提供了新的化合物和潜在靶点。

主要内容

左旋薄荷醇通过上调 PP6 缓解皮肤炎症

与健康对照组相比，银屑病患者表皮中的PP6显著降低。研究发现，敲除PP6基因的角化细胞培养在3D人体皮肤等效物中会导致表皮厚度增加，提示PP6缺乏与银屑病表皮增生相关。通过筛选，发现l-薄荷醇能显著提高HaCaT细胞中PP6的蛋白水平，并减轻牛皮癣样皮肤炎症的表型，如红斑、厚度和结垢。l-薄荷醇还减少了皮肤病变中的表皮厚度、真皮细胞浸润和Ki67+细胞计数，并降低了炎症因子水平。此外，l-薄荷醇恢复了IL-17刺激的NHEK细胞中PP6的表达，并降低了TNF-α和IL-22诱导的牛皮癣状3D人体皮肤等效物的表皮厚度，上调了PP6。在Pp6缺失的小鼠模型中，l-薄荷醇仍然能缓解皮肤炎症，但效果较Pp6正常小鼠减弱，表明l-薄荷醇通过上调角质形成细胞中的PP6来缓解皮肤炎症。

图1:l -薄荷醇上调炎症角质形成细胞中的PP6，缓解imq诱导的皮肤炎症。

l -薄荷醇靶向并上调角化细胞中的HES1

为了探究l-薄荷醇上调PP6的机制，研究者采用了无偏靶鉴定方法DARTS，发现l-薄荷醇与角化细胞中的HES1直接相互作用。进一步分析显示，HES1在银屑病患者表皮中表达减少，提示其为潜在的治疗靶点。通过单细胞RNA测序和免疫组织化学分析，研究者验证了银屑病患者表皮中HES1的表达降低。在IMQ诱导的牛皮癣模型中，l-薄荷醇处理恢复了HES1的表达，并通过抑制蛋白酶体降解增加了HES1的蛋白水平。重要的是，研究者发现HES1缺失降低了PP6水平，加剧了IMQ诱导的牛皮癣样皮肤炎症。在HES1基因敲除小鼠模型中，l-薄荷醇上调PP6的作用消失，进一步证实了HES1在l-薄荷醇治疗牛皮癣中的作用不可或缺。这些结果表明，l-薄荷醇通过上调角化细胞中的HES1和PP6，有效缓解牛皮癣样皮肤炎症。

图2：l -薄荷醇的抗炎作用是由角质形成细胞中的Pp6介导的。

HES1通过转录激活IGBP1的表达

研究者通过无偏靶鉴定方法DARTS发现l-薄荷醇不与PP6直接相互作用，但显著增加了角质形成细胞中的IGBP1，这是一种PP6的相互作用蛋白。进一步分析表明，l-薄荷醇通过角化细胞中的HES1上调IGBP1，因为HES1能够转录激活IGBP1的表达。通过突变HES1中CaMK2d的磷酸化位点，研究者发现S126的磷酸化对于HES1激活IGBP1至关重要。在体外和体内实验中，HES1的过表达显著上调了IGBP1和PP6的表达，并抑制了银屑病样皮肤炎症的病理表现。这些结果表明，HES1通过转录激活IGBP1来影响PP6的功能，进而在银屑病治疗中发挥重要作用。

图3:l -薄荷醇在角质形成细胞中靶向并上调HES1。

HES1通过IGBP1在角质形成细胞中增加PP6

免疫组织化学分析揭示，与健康对照相比，银屑病患者表皮中的IGBP1表达显著降低。同样，IMQ诱导的小鼠表皮中IGBP1表达也明显下调，而局部应用l-薄荷醇能恢复其表达。为了探究HES1是否通过IGBP1调控角化细胞中的PP6，研究者发现，在HES1沉默的HaCaT细胞中过表达IGBP1能够挽救PP6的下调，表明IGBP1对HES1维持PP6蛋白水平至关重要。进一步的研究显示，IGBP1的沉默会导致角化细胞中PP6水平显著降低，且伴随着泛素化PP6的增加，与先前关于IGBP1在肝脏中作用的研究一致。这些发现强调了HES1通过IGBP1在角化细胞中调控PP6的重要性，为理解l-薄荷醇在银屑病治疗中的作用提供了新的视角。

图4：HES1调控l -薄荷醇在角质形成细胞中的pp6上调功能。

图5：HES1通过转录激活IGBP1的表达。

图6：IGBP1促进PP6在角质形成细胞中的表达。

小结

研究者发现银屑病患者和imq诱导的小鼠模型中表皮PP6减少，提示恢复PP6可能是治疗银屑病的有效策略。通过表型筛选，我们鉴定出l-薄荷醇能上调炎症角质形成细胞中的PP6表达，改善牛皮癣样皮肤炎症。l-薄荷醇作为天然化合物，通过上调角质形成细胞中的HES1，进而转录激活IGBP1，调节PP6水平。HES1在银屑病中表达降低，而l-薄荷醇通过抑制其蛋白酶体降解上调HES1。HES1的S126磷酸化对IGBP1的激活至关重要，而IGBP1则通过抑制PP6的泛素化来调控其表达。这些发现揭示了l-薄荷醇通过HES1-IGBP1-PP6轴治疗银屑病的机制，为银屑病的治疗提供了新的潜在靶点。

https://doi.org/10.1038/s41467-022-35565-y.

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