重磅！这三个岁数发生“断崖式衰老”的背后原因找到了！Nature子刊提出一项全新的生物衰老的核心驱动因素

时光从未饶过任何人，衰老就这么悄然而至。多年前，一部美国青春喜剧电影《重返十七岁》唤起多少人对年轻时的回忆与憧憬，如果老了后能重启人生该多好？

衰老，通常是指有机体从成年期开始功能衰退的过程，是一个不可避免的、多阶段且渐进的过程。但事实上，衰老的过程并非匀速，身体在某个特定的时间点上会发生量变到质变的情况，又被称为「断崖式衰老」。

早在2019年，Nature Medicine上刊登过一项题为Undulating changes in human plasma proteome profiles across the lifespan的研究，提出了“衰老不是匀速的而存在三个生理转折点”的观点。

该研究中，这三个出现“断崖式衰老”的年龄分别为34岁、60岁和78岁，而这一发现是基于人体内血浆蛋白质组的起伏变化。

衰老过程中血浆蛋白质的变化

当然，人类衰老是一个复杂的多因素过程。从机理上看，衰老过程主要归因于细胞、细胞器和大分子中随机损伤的逐渐积累，但损伤的具体机制仍未明了。

探索不断，追求不止。2022年12月，Cell重磅发布的Hallmarks of aging: An expanding universe揭开了衰老的12个标志物，包括：基因组不稳定性、端粒损耗、细胞衰老、细胞间通讯改变、生态失调等等。如果刺激这些标志物会加速衰老，而有针对性地干预则可以减速甚至逆转衰老。

12大衰老标志物

但近日，美国麻省大学医学院的研究人员提出了一项全新的生物体衰老和年龄相关疾病的核心驱动因素——脂肪组织。

研究者发现，脂肪细胞是强大的内分泌细胞，能够分泌多种生物活性肽和细胞外囊泡。通过这些分泌物，脂肪细胞能对邻近组织和器官的功能产生深远影响，从而影响衰老和寿命。此外，脂肪组织还是多潜能祖细胞的栖息地，而这些祖细胞是对衰老环境反应最灵敏的细胞之一，具有支持组织发育和修复的功能。

这项综述题为Adipose tissue as a linchpin of organismal ageing，回顾了衰老过程中脂肪组织的特征，并讨论了这些变化影响全身新陈代谢、免疫力和寿命的潜在机制。该研究发表在Nature Metabolism上。

研究者发现，衰老过程中脂肪组织在不断发生着变化，比如：皮下白色脂肪组织（sWAT）、内脏脂肪组织（vAT）、棕色和米色脂肪组织、骨髓脂肪组织（BMAT）和其他脂肪组织库均在生物体衰老的过程中发生着保守变化。

以sWAT为例，sWAT是脂肪的有效储存库，具有储存和释放脂肪酸的能力，并能够分泌脂肪因子，如脂联素和瘦素，从而控制食物的摄入与利用。

但衰老会导致sWAT体积逐渐减少，脂质储存能力也会随之下降，进一步导致全身其他细胞代谢脂质的压力增加，从而影响氧化还原和能量平衡，这很可能会导致细胞老化的发生。此外，sWAT储存库的大小和功能还会影响脂联素和瘦素的循环水平，而已有研究证实脂联素与人类寿命之间有着紧密的关系。

除了sWAT的下降之外，vAT和肌肉间脂肪会随着年龄的增长出现增加趋势，并与多种衰老相关疾病之间有着密切的联系。

衰老过程中脂肪组织库分布或大小的变化

从细胞层面上来看，衰老会导致脂肪组织中脂肪细胞、祖细胞、免疫细胞、内皮细胞等等发生变化，尤其是脂肪组织祖细胞。

脂肪祖细胞不仅能代替脂肪细胞，还能通过多种途径分化（比如成骨和软骨途径）。而随着年龄的增长，脂肪组织祖细胞的功能受损，会进一步导致组织修复功能出现问题。因此，脂肪组织祖细胞的增殖和分化能力的下降，被认为是衰老的重要标志之一。

另外，脂肪组织中浸润的免疫细胞和内皮细胞，还可能是与衰老相关的全身性轻度促炎表型的基础，反过来又会影响组织修复和免疫稳态。

随着年龄增长，脂肪组织细胞的变化

研究人员发现，脂肪组织导致的全身性衰退是由多机制介导的，比如：vAT肥大的增加和sWAT的损失，增加了细胞对胰岛素的抵抗力，导致基础脂肪分解率增加，使得邻近的非脂肪细胞暴露于高水平脂肪酸中，对骨骼肌、心肌和胰岛β细胞等产生危害，导致细胞衰老......

事实上，脂肪组织在控制脂肪分布方面发挥着物种保守且关键的作用，因此它的功能在系统能量代谢、细胞应激和细胞衰老中至关重要。正如单细胞转录组学分析展示的那样，脂肪组织是最早对衰老做出反应的器官之一，使得它能随后推动整个生物体的衰老。

衰老期间WAT（sWAT和vAT）表型变化与整个身体代谢变化的关系

先前，中科院和温医大的研究团队联合开展的研究中，同样提到“脂质代谢、循环激素和组织功能”这三种模式在年龄增长过程中出现了显著的改变。

具体来说，在脂质代谢变量中，随着年龄的增长，血胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）和载脂蛋白A水平显著增加。相应的，与脂肪分布相关的人体测量特征，如体脂率、内脏脂肪水平和腰臀比，也与年龄呈正相关。

基于中国女性老龄化的多组学分析以及多角度的发现，当时的研究者开发了一套特定的“衰老时钟”，同样发现了：30岁和50岁是女性的两个“断崖式衰老”时间节点，可作为监测衰老的重要时期。

两个时间节点的“断崖式衰老”

因此，断崖式衰老与脂肪、循环以及血浆蛋白等等有着密切联系。当你发现某瞬间自己“突然老了”，说不定正是身体给你发出信号，更应警惕衰老相关疾病的出现风险增加。

当然，基于Nature Metabolism上最新刊登的研究，控制脂肪摄入量或适当运动来维持健康脂肪水平，或是延缓衰老发生的行之有效方法。

参考资料：

[1]Nguyen TT, Corvera S. Adipose tissue as a linchpin of organismal ageing. Nat Metab. 2024 May;6(5):793-807. doi: 10.1038/s42255-024-01046-3. Epub 2024 May 23. PMID: 38783156.

[2]Lehallier, B., Gate, D., Schaum, N. et al. Undulating changes in human plasma proteome profiles across the lifespan. Nat Med 25, 1843–1850 (2019). https://doi.org/10.1038/s41591-019-0673-2

[3]Li J, Xiong M, Fu XH, Fan Y, Dong C, Sun X, Zheng F, Wang SW, Liu L, Xu M, Wang C, Ping J, Che S, Wang Q, Yang K, Zuo Y, Lu X, Zheng Z, Lan T, Wang S, Ma S, Sun S, Zhang B, Chen CS, Cheng KY, Ye J, Qu J, Xue Y, Yang YG, Zhang F, Zhang W, Liu GH. Determining a multimodal aging clock in a cohort of Chinese women. Med. 2023 Jul 24:S2666-6340(23)00197-6. doi: 10.1016/j.medj.2023.06.010. Epub ahead of print. PMID: 37516104.

撰文 | Swagpp

编辑 | Swagpp

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