德国默克宣布与以色列生物技术公司合作；礼来GLP-1显著改善肝纤维化；腾讯入股血友病新药公司|共四条快讯

共计4条简讯 | 阅读时间约为4分钟◆◆ ◆

01

礼来GLP-1显著改善肝纤维化

礼来公司（Eli Lilly and Company）在今年欧洲肝病学会（EASL）年会当中，公布其重磅GLP-1类药物tirzepatide用以治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）患者的2期临床试验SYNERGY-NASH的积极结果。分析显示，与安慰剂相比，73.3%接受最高剂量tirzepatide治疗患者实现MASH消退且肝纤维化未恶化此一主要终点，且过半患者产生≥1级肝纤维化显著改善。

MASH前名为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的晚期形式。MASH是导致肝脏相关死亡的主要原因，对全球卫生系统造成日益加重的负担。此外，MASH患者，特别是那些具有更多代谢风险因素（高血压、合并2型糖尿病）的患者，心血管不良事件的风险增加，发病率和死亡率也相应提高。

SYNERGY-NASH是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的2期剂量探索试验，共有190名经活检确认的MASH患者入组，这些患者伴有2级或3级肝纤维化且非酒精性脂肪性肝病活动评分（NAS）≥4。受试者以1：1：1：1的比例随机分配接受每周一次皮下注射tirzepatide（5 mg、10 mg或15 mg）或安慰剂治疗，共持续52周。主要终点是52周时MASH缓解且肝纤维化没有恶化。次要终点包括纤维化改善≥1级且MASH没有恶化，以及NAS减少≥2分且至少2个NAS指标减少≥1分。

分析显示，在完成治疗并进行可评估活检的155名受试者中，接受5 mg、10 mg、15 mg tirzepatide治疗受试者分别有51.8%、62.8%和73.3%达到主要终点，而此数值在安慰剂组仅为13.2%（所有剂量p<0.001）。

此外，接受5 mg、10 mg、15 mg tirzepatide治疗患者达到MASH未恶化且具有≥1级纤维化改善的比例分别为54.9%、51.3%、51.0%，与安慰剂组（29.7%）患者相比的差异为21.3-25.2%（所有剂量p<0.05）。在三个tirzepatide剂量组中，71.7-78.3%患者的NAS降低了≥2分，此数值在安慰剂组为36.7%（所有剂量p<0.001）。

患者在使用tirzepatide后，体重减轻可达17.3%。此外，与安慰剂组相比，tirzepatide组的肝酶和肝脏脂肪减少，以及肝脏炎症和纤维化的血清和影像生物标志物亦显著改善（p<0.01）。

Tirzepatide的不良事件主要是胃肠道不良事件，严重程度为轻度至中度。

Tirzepatide是一款葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂，可同时激活GLP-1受体和GIP受体介导的信号通路。GIP和GLP-1是调控血糖的天然的肠促胰岛素激素。Tirzepatide于2022年5月获得美国FDA批准（商品名：Mounjaro），用于与控制饮食和锻炼联用，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。去年11月，tirzepatide再获FDA批准（商品名：Zepbound），用以使肥胖或超重成年患者减轻体重并保持体重稳定。

根据礼来公司官网和ClinicalTrials.gov的信息，tirzepatide目前正在进行多项3期临床试验，研究范围包括评估该药物治疗阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）、降低肥胖症的发病率及死亡率，以及减少2型糖尿病患者的不良心血管后果等。同时，礼来也在进行多项2期临床试验，这些试验分别探究更高剂量的tirzepatide对肥胖和2型糖尿病患者的作用，以及tirzepatide在治疗MASH和1型Wolfram综合征中的效果。此外，近期还启动了tirzepatide治疗中重度化脓性汗腺炎的临床试验。今年4月，礼来公布两项3期试验结果显示，tirzepatide可显著改善中重度OSA肥胖患者的打呼情况，无论患者是否佩戴通气装置治疗。根据此积极结果，礼来计划递交相关监管申请。

MASH疗法的开发是近年来产业关注的领域。今年3月，美国FDA加速批准Madrigal Pharmaceuticals药品Rezdiffra（resmetirom）联合饮食和运动，治疗患有中重度肝纤维化（F2至F3期）的MASH成人患者。根据新闻稿，这是获得FDA批准的首款MASH疗法，标志着该领域的一项重要里程碑。

同样专注于MASH的还有89bio公司。去年9月，其所开发的成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物pegozafermin用于治疗MASH的2b期试验结果登上《新英格兰医学杂志》，分析显示，有37%的15 mg pegozafermin治疗组患者的MASH得到缓解，此数值在安慰剂组仅有2%，该疗法用于治疗MASH的3期试验已经启动。Sagimet Biosciences则在今年1月宣布其在研口服FASN小分子抑制剂denifanstat用于治疗MASH的临床2b期试验达成主要终点和多个次要终点，该公司预计于今年下半年启动3期试验。而Akero Therapeutics的在研药品efruxifermin（EFX）用于治疗MASH的3期试验也已经开展。

（来源：药明康德）

02

腾讯入股血友病新药公司

比起前几年在互联网医疗赛道的频频出手，近年来，腾讯在医疗大健康领域的出手愈发谨慎。

最新的动作是，入股了一家研发血友病新药的公司——晟斯生物。后者研发的长效重组凝血八因子正在处于上市审批阶段，除此之外，还有超长效重组凝血八因子、九因子项目在研。

腾讯的入局，再次将“血友病”推至聚光灯下。

作为全球罕见病的第一大病种，血友病的市场逻辑，无疑是值得市场关注的。

血友病的治疗经过了无药可治、输血浆制品时期，现在正处在凝血因子替代疗法、非因子治疗、基因治疗阶段。过去囿于诊断、支付能力、进口垄断等因素，使得国内凝血因子治疗渗透率低，存在巨大的未满足需求。

如今，随着治疗理念的进步、医保以及国内药企的多方努力，按需治疗需求正在加速释放。2023年，神州细胞因推出首个国产重组凝血因子VIII产品安佳因，营收大涨84.46%；今年一季度延续高增长的同时，更是扭亏为盈。

这只是开始。随着血友病治疗理念的跃迁，治疗目标正在从减轻严重出血保命、减少出血减缓残疾，逐渐向零出血无残疾转变，预防治疗的市场空间巨大。

除此之外，临床上对更长效、更高效、更安全的药物需求也未被满足。

当然，促成治疗理念的终极跃迁，需要依靠多种因素，医学技术、市场规模、支付能力……

这是一场未完待续的赛事。而当腾讯这样的产业投资方出现在赛场上，或许意味着，越来越多人看到了罕见病患者的需求。

治疗需求加速释放

每个正常人都有正常完备的凝血功能，以保证在损伤部位能够有效止血，不至于因过度失血而危及生命。凝血功能的发挥依赖于血液中多种凝血因子高效、有序激活。

血友病就是因为相关基因突变，引起血浆中缺乏凝血因子，导致患者凝血功能严重异常，患者出现无明显外伤后，发生与损伤程度不相符的严重出血。

按照缺乏的凝血因子不同，血友病可以分为两种类型：缺乏凝血因子FVIII（八因子）的为血友病A，缺乏凝血因子FIX（九因子）的为血友病B。

根据《中国血友病诊治报告2023》，中国血友病患病率在（2.73-3.09）/10万。其中，血友病A占比在八成以上，如若反复出血不及时治疗，可导致关节畸形或假肿瘤形成，严重者可危及生命。

正如前文所说，血友病的治疗经过了无药可治、输血浆制品时期，现在正处在凝血因子替代疗法、非因子治疗、基因治疗阶段。其中，替代治疗是血友病A的主要治疗方法之一，由于血友病是基因导致的遗传性疾病，所以患者需要终身注射凝血因子。

而与美欧国家相比，国内对于罕见病的治疗仍相对落后。在美国，血友病的治疗渗透率能达到53.7%，而中国的渗透率为25%。囿于诊断、支付能力等因素，国内人均因子用量较低，存在巨大的未满足需求。

对于血友病A患者来说，2021年以前基本依赖血源产品和进口重组产品。血源产品供给有限，并且存在相应的感染风险；进口的重组八因子，价格相对昂贵。

直至2021年7月神州细胞的安佳因作为国产第一款重组凝血Ⅷ因子获批上市，打破了进口垄断，其加速商业化推广，并通过慈善援助项目进一步减轻部分贫困患者的经济负担，提高药物的可及性；之后，正大天晴的注射用重组人凝血因子Ⅷ等产品也相继提交了上市申请。

加之，自2018年血友病被国家列入《第一批罕见病目录》以来，血友病的诊疗取得了较大进步，以及医保为罕见病患者等特殊群体提供了更为全面的用药保障，使得血友病的按需治疗需求，加速释放。

一场轰轰烈烈的国产替代，正在血友病领域上演。这可以从神州细胞的业绩表现窥得一二。2022年、2023年，神州细胞的营收分别为10.23亿元、18.87亿元，今年一季度延续高增长的同时，更是扭亏为盈。

预防市场有待释放

这还只是开始。

有一句古话“上工治未病”，意指最高明的医生能够预防疾病的发生，而不是仅仅治疗已经发生的疾病。这一理念在血友病的防治层面，体现的淋漓尽致。

数据显示，国内血友病的致残率高达70%，三分之二的患者成年后，都会有关节肌肉致残，影响正常的生活和工作能力。如果说血友病1.0时代的治疗目标，是避免严重出血死亡，维持生命；2.0 时代的目标，则是减少出血减缓残疾，治疗方案以按需治疗为主，辅以低剂量预防治疗；而3.0 时代则追求零出血，患者像正常人一样的生活。

当中国血友病患者还在解决“救命”问题的时候，欧美发达国家早已经实现了血友病患者像正常人一样外出，参加户外活动：2015年，英国血友病患者亚历克斯-多塞特，一小时骑行52.937公里，成为世界一小时骑行最快的人。

在英国和俄罗斯等国家，接受预防治疗的总体重症儿童患者占比已经达到90%以上，血友病治疗市场非常成熟。而中国接受预防治疗的重度患者比例，相比人均GDP不及中国的巴西也仍有较大差距。

根据国家统计局和世界血友病联合会统计预测，目前我国血友病患者人数达到14万人，由于人凝血因子VIII供不应求且价格昂贵，我国血友病患者多为按需治疗，接受预防性治疗的患者仅占病人总数的2-3%。

眼下，国内仍处于1.0时代与2.0时代的交替阶段，血友病治疗需求加速释放。

从药物经济学的角度，虽然预防性治疗费用较高，但能明显减少出血、致残、住院手术、改善患者生活质量，是一种比按需治疗更具性价比的治疗方案。

随着多方共付体系的形成与完成，以及治疗理念的跃迁，越来越多患者从按需治疗转向更高疗效的较高剂量预防及个体化的预防治疗，将为血友病药物市场规模带来进一步的扩张。

未来的新赛点

综合来看，尽管血友病是罕见病，但其商业价值不可小觑。

据第三方机构数据显示，中国血友病用药市场预计2023年将达到55.2亿元人民币，2030年将达到141亿元人民币，期间年化增长率为22.5%。

这是属于所有入局者的机会。短期来说，药企需要加强商业推广、患者教育，加速血友病治疗理念的转变，并通过产业化布局不断提高自身竞争实力，进而满足更多患者的需求，在激烈的竞争中，拿下更多的市场份额。

着眼未来，这场未完的竞赛还有两个新赛点。

其一，满足临床对于更长效、更安全的药物需求。

在市场眼中，替代治疗在很大程度上缓解了血友病患者的症状，因此在市场中占据了主导地位，但现有治疗方式也存在明显的弊端。如凝血因子在体内的代谢时间较短，大约在12小时至20多小时间，因此患者一般需要每周输注2-3次凝血因子来防止出血。

输注频率高、治疗依从性差，导致无法保证持续足量预防治疗而残疾率高等问题。而相比海外市场，国内尚无自主研发的长效血友病药物。

未来，谁能通过技术研发，抢占国内长效重组凝血因子市场，也将在血友病领域占据一席之地，甚至进军海外。这或许正是腾讯投资晟斯生物的逻辑，毕竟，其产品若顺利获批上市，将可能成为中国首个长效重组凝血八因子产品。

其二，关注血友病的“终极”之解。

血友病本质是一种基因缺陷导致的疾病，理论上基因治疗或许才是最终的解决方案。通过输注正确的基因，使其在体内表达凝血因子，理论上可以使患者通过一次性的治疗实现凝血因子的永久表达，从而达到一次输注、终身治愈的目标。

目前，已经获批上市的相关基因疗法达三种。

其中，辉瑞的Beqvez今年1月在加拿大获批上市，4月份在美国获批上市。根据研究者公开信息，最早接受基因治疗的一例血友病B患者已经达到接近十年的长期表达，目前基因治疗血友病至少能够保持凝血因子表达5-10年以上，但距离终生表达的期望还存在差距。

而相比预期差距，基因疗法最大的bug在于，价格过于昂贵。BioMarin的全球首个获批的血友病A基因疗法，定价约300万美元，合2000多万人民币一针，去年一年只卖了3个患者。去年一年在欧美找到3个患者接受治疗，公司正在考虑剥离该药物。

这本质上反映了血友病患者，对天价一针治愈的需求没有药企想象中那么强。毕竟，血友病不是无药可医，八因子虽然有频繁打针的缺点，但总体上还是相比于基因治疗更有性价比的治疗选择。

尽管困难重重，但全球药企对血友病的基因疗法保持较高的研发热情，除已上市药物，目前针对血友病基因疗法的管线超15条，其中国内药企天泽云泰、至善唯新的管线处于临床II期。

当然，考虑到现实问题，这场竞赛真正的赛点只有一个。那就是，通过多方共同努力，药企研发更便捷有效的治疗药物、政府不断完善患者保障制度、社会提升对血友病的认知等，共同推进血友病治疗真正走向3.0时代。

（来源：氨基观察）

03

德国默克宣布与以色列生物技术公司合作

6月5日，德国默克公司（Merck KGaA）宣布已与以色列生物技术公司 Biolojic Design 达成合作，利用人工智能帮助开发多特异性抗体。

据估计，此次合作价值 3.46 亿欧元（约合3.76 亿美元），包括“低两位数百万欧元”的预付款，以及发现、开发、监管和商业里程碑付款。默克公司还将为 Biolojic 公司的相关研发工作提供资金支持。根据6月3日发布的消息，Biolojic 公司还可以从产品销售中获得分级版税。

瞄准ADC

Biolojic Design 于2010年在以色列成立，在美国波士顿设有分部实验室，是个研发型生物医药公司，致力于开发基于人类抗体的癌症和其它疾病疗法。

Biolojic Design开发了一套全新的计算软件及生物方法，可在成为“重表位”（”Re-Epitope”）的过程中重新设计抗体以结合新表位。该公司使用专有算法，通过大量的统计分析和结构模型，能高效寻找能与抗原功能表位结合的抗体。

Biolojic 的平台利用人工智能通过 “模仿 ”免疫系统来开发人类抗体，而默克公司则将利用这些抗体来开发癌症候选药物，包括ADC药物和免疫学药物。

Biolojic公司表示，由于抗体是人工智能设计的，因此可以制造出更具特异性的抗体，使其成为 “具有特定功能的可编程开关”，并有可能提高疗效。

Biolojic 首席执行官Yanay Ofran在一份声明中表示，在这次合作中，将运用Biolojic 的多体能力创造下一代基于抗体的疗法，包括有可能阻断肿瘤逃逸机制、克服肿瘤和患者异质性并提供更好安全性和疗效的 ADC药物。

AU007是Biolojic首个进入临床试验的人工智能设计抗体，由其子公司Aulos Bioscience开发，用于实体瘤的治疗。据该公司网站介绍，AU007 正在进行Ⅱ期试验。此外，Biolojic 开发的其他四种抗体也将进入临床。

值得一提的是，这是默克公司2024年宣布的第二项人工智能发现合作。

多次押注AI制药

2024年4月4日，默克公司与人工智能生物技术公司 Caris Discovery 建立了合作关系，其中也涉及 ADC药物。

根据协议条款，默克公司向Caris提供预付款和研究经费。此外，Caris还有资格获得基于发现、开发、监管和销售的里程碑付款，总额可能高达14亿美元，同时还有分阶段特许权使用费。默克公司获得针对选定靶点开发、生产和商业化ADC疗法的全球独家许可。

2023年 9 月20日，默克公司分别与 BenevolentAI 和 Exscientia 签订了两份小分子候选药物的人工智能发现协议。

与BenevolentAI 的合作将使默克公司能够利用BenevolentAI强大的端到端人工智能平台功能，并获得一支跨学科药物发现科学家专家团队的帮助，以鉴定和开发创新化合物，从Hit Identification（Hit ID）到临床前阶段。

根据协议条款，BenevolentAI将获得签约时支付的数千万美元 (a low double-digit million dollar) 预付款，并有资格获得高达5.94亿美元的可能的发现、开发和商业里程碑付款，以及任何商业化产品的净销售额分成。

与Exscientia的多年期合作将利用Exscientia的人工智能驱动的精准药物设计和发现能力，同时充分利用默克在肿瘤学和神经炎症方面的疾病专业知识、临床开发能力。

同月，默克公司还扩大了与 Quris-AI 的合作，利用该公司的人工智能平台检查候选药物的肝脏毒性风险。

近年来，AI制药领域的合作层见迭出。AI有望为生物医学带来更大的商业利益，对海量数据库进行分析，加速研发，节约成本，促进有效决策。未来，相信制药企业仍将探索将AI技术与新药研发有效结合，真正做到赋能药物开发。

（来源：药智头条）

04

ASCO上的中国声音

除了ADC之外，很多来自于中国的传统以及新兴的技术和靶点也都有不少更新。今年，一共有55项中国的研究入选口头报告，相比去年翻了一倍。

一梯队创新药企，比如百济、信达、君实、亚盛均有阶段性的临床结果颁布。新生代biotech表现也不俗，比如在KRAS上，加科思的JAB-21822在NSCLC以及其它实体瘤领域有新的亮点露出；劲方的fulzerasib更是进军一线肺癌大市场，与MNC同台展示毫不逊色。其余的，在双抗、CGT等领域，也不乏中国选手的大显身手。

当然，讨论的最多的还是早在ASCO开幕前，就已经在二级市场高调预热的康方生物。

5月底，康方生物关于PD-1/VEGF双抗AK112的临床研究HARMONi-A 引起热议。HARMONi-A 是一项依沃西联合化疗对比安慰剂联合化疗用于经EGFR-TKI治疗进展的EGFR 突变的非鳞NSCLC患者的随机、双盲、多中心III期临床研究。

此次公布的是期中分析结果，AK112联合化疗的总体反应率 (ORR)，为 50.6%，化疗对照组为 35.4%），此外，中位无进展生存期 (PFS) 为 7.1 个月（而对照组为 4.8 个月），HR=0.46。中位随访时间为 7.89 个月。

AK112的争议在于，三期数据不如二期，二期临床mPFS是8.5月，ORR 68.4%。也不如强生的埃万妥单抗+化疗三期的数据，mPFS 6.3月和ORR 64.1%。

现在下定义还太早，HARMONi-A研究还不成熟，实际上真正体现患者获益的指标是OS数据。

ASCO 指定讨论者、巴西圣保罗 Grupo Oncoclínicas 的医学博士William Jr. 表示：“该方案可能成为接受 TKI 治疗后出现进展的EGFR突变非小细胞肺癌的另一种标准治疗选择”。

不过威廉也提出了自己的顾虑，HARMONi-A的研究对象都是中国人，“我希望这项研究仅在亚洲进行的事实不会成为全球监管机构批准该方案的限制因素。”

如果获批，AK112将面临比较大的竞争压力。威廉提出了三种设想，第一种情况，患者的初治方案是奥希替尼单药，其耐药后用AK112是理想的。第二种情况，患者初治用强生EGFR/c-MET双抗埃万妥单抗以及三代EGFR抑制剂兰泽替尼片，其耐药后用AK112也可能是合理的选项。如果患者用FLAURA-2 方案（奥希替尼加化疗）作为初治方案，这种情况下患者在耐药后对AK112会“less enthusiasm”。

不过HARMONi-A研究将化疗方案设置为对照组，确实不够理想。EGFR突变的晚期肺癌患者,使用PD-1抑制剂的有效率普遍低于5%，现在不知道vegf抑制剂+化疗的有效性。如果AK112在临床试验中以vegf+化疗对照组，会更让人信服。

HARMONi-A研究显然还是基于中国市场的，以打败化疗方案、实现上市为初始目标。来自威廉的评判是以出海为标准的。因此，如果想要出海，康方还需要做更多准备。研究者张力教授表示，“该试验正在全球扩大，并将在北美和欧洲招募患者。”估计AK112闯关FDA的一幕要等到2027-2028年。

不过，康方能够站出来去和K药做头对头的比拼，退一步讲，总归是把中国的表现拿到了全球舞台展示，也算是为这个常年以欧美大厂为主的名利场里，注入了不少东方元素。

（来源：深蓝观）

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