Research | 北京大学冼勋德课题组发现重塑肠道菌群可改善难治性混合型高脂血症相关代谢疾病

来源：“Research科学研究”微信公众号

近日，北京大学心血管研究所冼勋德课题组报道通过间歇性抗生素给药的方式重塑肠道菌群，可以有效地改善饮食诱导的难治性混合高脂血症、非酒精性脂肪肝和动脉粥样硬化。相关成果以“Remodeling Intestinal Microbiota Alleviates Severe Combined Hyperlipidemia-Induced Non-Alcoholic Steatohepatitis and Atherosclerosis in LDLR-/- Hamsters”为题发表在Research上。

Citation：

Guolin Miao, Jiabao Guo, Wenxi Zhang, Pingping Lai, Yitong Xu, Jingxuan Chen, Lianxin Zhang, Zihao Zhou, Yufei Han, Gonglie Chen, et al. Remodeling Intestinal Microbiota Alleviates Severe Combined Hyperlipidemia-Induced Nonalcoholic Steatohepatitis and Atherosclerosis in LDLR-/- Hamsters. Research. 2024;7:0363. DOI:10.34133/research.0363.

研究背景

近年来，中国成人血脂异常的问题日益凸显，患病率居高不下。据2018年全国调查数据揭示，≥18岁的成人高脂血症患病率高达35.6%，其中混合型高脂血症（combined hyperlipidemia, CHL）是临床上频频出现的关键类型。混合型高脂血症主要表现为血液中胆固醇与甘油三酯水平的同步上升，其发病既受到遗传因素的影响，也与不良饮食习惯等后天因素紧密相连。更需警惕的是，混合型高脂血症已成为非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、动脉粥样硬化（AS）等代谢性疾病的主要风险因子，对患者的健康构成巨大威胁。随着人口老龄化趋势的不断加剧及不良生活方式的普及，混合型高脂血症患者的数量正以惊人的每年约16%的速度增长。然而，当前临床上针对混合型高脂血症尚无有效的治疗方法。因此，探索并开发新的治疗策略，以更有效地应对混合型高脂血症，已成为当前亟待解决的重要科学难题。

大量研究表明，肠道菌群在维持机体代谢稳态中起着至关重要的作用。在代谢性疾病发生与发展过程中，肠道菌群往往会最先遭受破坏，造成菌群代谢失调，进而加重机体的组织代谢障碍。过往研究显示，连续一周给予抗生素可以清除小鼠肠道菌群，改善肿瘤等疾病。然而，肠道菌群的耗竭会导致机体的消化能力减弱，免疫力降低，其他疾病的发生风险大幅增加。因此，采用间断性的抗生素给药方式以重塑并维持肠道菌群或许是一种更合适的治疗方法。目前为止，通过间断地抗生素给药重塑肠道菌群作为潜在和新型的干预手段是否能够有效地治疗CHL及其相关性疾病仍不明确。

研究进展

本研究中，研究人员通过8周高脂高胆固醇（HFHC）饮食或4个月高胆固醇（HC）饮食，在LDLR-/-仓鼠中分别诱导出重度和中度CHL。每周口服抗生素两次可以有效调节患有中/重度CHL的LDLR-/-仓鼠的肠道菌群，而不影响其整体丰度（图1）。

图1 间歇性抗生素治疗重塑LDLR-/-仓鼠肠道微生物群

该抗生素给药方式能够有效的维持肠道粘膜的屏障功能、减少脂质吸收和LPS进入循环系统（图2），缓解HFHC饮食诱导的肥胖、高血糖和CHL（图3），进而改善非酒精性脂肪性肝炎（NASH），并且同时减轻LDLR-/-仓鼠的AS病变（图4）。与此同时，研究人员还发现通过同笼饲养的方式，未接受抗生素治疗仓鼠的肠道菌群也会趋向接受抗生素治疗仓鼠的改变，其CHL、NASH和AS的症状也均有所改善。

图2 间歇性抗生素治疗维持LDLR-/-仓鼠肠道屏障功能

图3 抗生素改善LDLR-/-仓鼠脂代谢

图4 抗生素改善CHL引起的NASH和AS

代谢组学分析显示，间歇性抗生素治疗后的菌群代谢产物发生明显改变，其中丁酸盐（Butyrate）和双甘肽（Glycylglycine）的升高尤为显著，课题组推测二者是具有转化意义的、潜在的治疗小分子（图5）。

图5 间歇性抗生素治疗改善LDLR-/-仓鼠肠道菌群代谢谱

为明确这两种小分子的潜在成药能力，课题组接下来通过单独给药方式以明确其治疗效果。当单独给予丁酸盐或双甘肽时，研究人员发现两者均其能够有效降低血液中脂多糖LPS的含量，并以不依赖于降脂的方式来改善HFHC或HC饮食诱导的NASH和AS（图6）。

图6 丁酸盐或双甘肽可改善CHL引起的NASH和AS

未来展望

本研究结果表明间歇性抗生素给药或者同笼饲养可以有效地重塑肠道菌群，维持肠道粘膜的完整性，从而减少脂质的吸收、抑制LPS进入循环，显著地改善了CHL及其相关的肥胖、NASH和AS等代谢综合征。此外，间歇性抗生素治疗改变了肠菌代谢谱，特异性的肠道菌群代谢产物丁酸盐和双甘肽对CHL及相关的肥胖、NASH和AS等代谢综合征具有明显的治疗效果。本研究为通过肠道菌群介导疗法用以治疗CHL相关的代谢疾病提供了重要实验依据，为临床上脂代谢异常患者的治疗提供新思路。本研究指出肠菌及其代谢产物有望成为代谢性疾病的有效治疗手段，具有尤为重要的生物医药转化应用前景。

作者简介

冼勋德，北京大学心血管研究所研究员，血管稳态与重塑全国重点实验室PI，博士生导师，国家级海外高层人才项目获得者，北京大学博雅青年学者。主要从事脂代谢紊乱与代谢性疾病研究，创建了世界领先的以拟人化仓鼠为特色的脂代谢紊乱疾病模型研究平台。在Circulation Research， Theranostics， eBioMedicine和Research等期刊上发表学术论文50余篇，获批国家专利9项，荣获北京市自然科学二等奖，北京市医学科技一等奖，中国实验动物学会优秀青年人才奖。目前担任中国病理生理学会动脉粥样硬化委员会常务委员、国际动脉粥样硬化学会中国分会副主席及国际动脉粥样硬化学会旗下期刊 Atherosclerosis 编委。