孙兵教授：无惧N2转移，AEGEAN研究探索性分析再证度伐利尤单抗“pCR/MPR/EFS三重获益”

引言

随着非小细胞肺癌（NSCLC）创新疗法的应用拓展，早期NSCLC已进入免疫及靶向治疗时代，其中AEGEAN研究率先冲过“终点线”，证实了度伐利尤单抗可为可手术NSCLC患者带来病理完全缓解率（pCR）、主要病理缓解率（MPR）以及无事件生存（EFS）三重获益[1]。在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，研究者进一步公布了AEGEAN研究的探索性结果，以明晰度伐利尤单抗“夹心饼”（ 新辅助免疫+手术+辅助免疫）治疗N2可手术NSCLC的疗效获益。值此，医脉通特邀孙兵教授回顾AEGEAN研究重磅数据，并解析该亚组数据对可手术NSCLC未来探索的指引。

专家简介

孙兵 教授

• 医学博士，主任医师，教授，博士生导师

• 大连市高层次人才

• 美国MCW访问学者

• 中华医学会辽宁省胸外科分会青年委员

• 中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会常务委员

• 中国医药教育协会胸外科专业委员会委员

追求治愈，更长生存，AEGEAN研究点亮围术期治疗未来新希望

手术是早期NSCLC患者获得根治的重要手段，但约30%-55%患者经手术治疗后复发[2]。新辅助或辅助化疗对5年生存率的改善有限，仅可提升5.4%[3]。免疫治疗的应用与普及，不仅改写了不可手术NSCLC生存现状，而且重塑了可手术NSCLC治疗格局——AEGEAN研究、CheckMate-816研究以及IMpower010研究等证实了不同围术期免疫治疗模式在可手术NSCLC患者中的获益。

其中，全球多中心III期研究——AEGEAN研究首次明确了PD-L1抑制剂“夹心饼”治疗在ⅡA-ⅢB（N2）NSCLC患者中的疗效。该项研究入组了802例ⅡA-ⅢB（N2）NSCLC患者（其中N2患者比例达49.5%），并将其随机分至度伐利尤单抗治疗组及化疗组。

图1. AEGEAN研究设计

在近半数患者具有N2这一预后高危因素的情况下，相较于单纯化疗，度伐利尤单抗“夹心饼”治疗仍能够显著改善调整的意向治疗人群（mITT）pCR及MPR。研究显示，度伐利尤单抗治疗组（n=366）的pCR是化疗组（n=374）的4倍（17.2% vs 4.3%，P=0.000036，95%CI：8.7-17.6），其MPR约为化疗组的2.7倍（33.3% vs 12.3%,P=0.000002，95%CI：15.1-26.9）。此外，经11.7个月中位随访，度伐利尤单抗组的EFS虽尚未达到，但较化疗组已表现出显著性提高（NR vs 25.9，HR=0.68，P=0.003902，95%CI：0.53-0.88）[1]。

在带来pCR、MPR以及EFS三重获益的同时，度伐利尤单抗的应用并未影响手术的执行及结果。手术结局数据显示，在mITT人群中，无论是度伐利尤单抗组或化疗组，两组的手术率（80.6% vs 80.7%）及手术完成率（77.6% vs 76.7%）相似，且两组末次新辅助治疗至手术的中位时间均为34.0天，术式选择多为肺叶切除术（88.1% vs 85.4%）。此外，两组患者的术后恢复速度非常相似（手术至辅助治疗开始的间隔：50天 vs 52天）[4]。术后安全性方面，最常见的不良事件为术后疼痛（13.5%）[5]。

志之所趋，无远弗届，AEGEAN研究进展不断

值得关注的是，淋巴结N2状态意味着肿瘤已转移至同侧纵隔内及（或）隆突下淋巴结[6]，对NSCLC患者预后有较大影响。既往的研究数据已夯实了度伐利尤单抗“夹心饼”治疗的安全性及有效性，为其临床应用奠定了坚实的循证医学基础，但度伐利尤单抗能否为N2可手术患者带来获益以及该获益程度是否与mITT人群一致，仍未得到明确解答。

基于此，研究者进一步挖掘了AEGEAN研究中度伐利尤单抗“夹心饼”治疗对于伴有N2危险因素的NSCLC患者生存影响，并于今年ASCO年会中公布了该探索性分析结果。数据显示，即使在疾病负担较重的情况下，度伐利尤单抗的应用可为该可手术患者群体带来与mITT人群相似的pCR、MPR以及EFS三重获益。相较于单纯化疗组（n=185），度伐利尤单抗组的pCR以及MPR分别提高了11.7%（16.6% vs 4.9%）以及17.5%（32.6% vs 15.1%），且EFS表现出获益趋势（HR=0.63）[7]。

由于N2期NSCLC异质性较大，不同淋巴结转移状态患者预后差异较大[8]，研究者进一步依据转移情况进行了分层分析，以探寻更加精准的获益情况。探索性分析显示，经度伐利尤单抗“夹心饼”治疗后，单站转移（N2a，n=273）人群较多站转移（N2b，n=74）人群具有更好的pCR获益（13.9% vs 3.8%）以及MPR（20.9% vs 1.8%）。在EFS方面，度伐利尤单抗的应用改善了两个亚组人群获益，HR分别为0.61以及0.69[7]。

此外，研究者进一步分析了N2群体手术结果。研究显示，度伐利尤单抗组及化疗组的手术方式选择情况相似，开胸手术分别为47.5％和50.0％，微创手术分别为50.4％和46.5％。两组的R0切除率（94.7% vs 91.7%）无明显差异，且N2人群的R0切除率与mITT人群相似[4]。整体而言，度伐利尤单抗的应用并未对N2人群手术带来负面影响，具有可控的安全性。

AEGEAN研究的成功，不仅为N2这一异质性较大、疾病负担较重的患者群体提供了行之有效的治疗策略，将可手术NSCLC围术期治疗快进至免疫治疗时代，同时使临床医生及学者思考另一问题——初始不可手术NSCLC患者能否通过免疫治疗获得手术机会，实现生存获益的提升？期待更多高级别循证医学证据的披露以及累积，以解决该临床瓶颈，让更多NSCLC患者获益。

[1] John V. Heymach, David Harpole, Tetsuya Mitsudomi. AEGEAN: A Phase 3 Trial of Neoadjuvant Durvalumab + Chemotherapy Followed by Adjuvant Durvalumab in Patients with Resectable NSCLC. 2023 AACR.

[2] Uramoto H, Tanaka F. Recurrence after surgery in patients with NSCLC. Transl Lung Cancer Res. 2014;3(4):242-249.

[3] Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008;26(21):3552-3559.

[4] Tetsuya Mitsudomi , John V. Heymach , Martin Reck, et al. Surgical Outcomes with Neoadjuvant Durvalumab + Chemotherapy Followed by Adjuvant Durvalumab in Resectable NSCLC (AEGEAN). 2023 WCLC.

[5] Laszlo Urban, Thomas Winder, Martin Reck. et al. Updated safety of perioperative durvalumab for resectable NSCLC in AEGEAN. 2024 ELCC 123P.

[6] 国家卫生健康委员会. 原发性肺癌诊疗指南（2022年版）

[7] John Heymach, Martin Reck, Tetsuya Mitsudomi, et al. Outcomes with perioperative durvalumab (D) in pts with resectable NSCLC and baseline N2 lymph node involvement (N2 R-NSCLC): An exploratory subgroup analysis of AEGEAN. 2024 ASCO Abstract8011.

[8] Hattori A, Takamochi K, Oh S, Suzuki K. New revisions and current issues in the eighth edition of the TNM classification for non-small cell lung cancer. Jpn J Clin Oncol. 2019;49(1):3-11.

编辑：Felicia

审校：Felicia

排版：KIKI

执行：Squid

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