【2024 ASCO抢先看】赵丽娜教授：ADRIATIC研究达到PFS和OS双终点，打破局限期SCLC传统治疗格局

前言

小细胞肺癌（SCLC）是一种高侵袭性的肺癌。SCLC患者接受传统放化疗获益有限，预后不佳。近三十年来，局限期SCLC的治疗未曾突破，而广泛期SCLC的治疗已迈入免疫时代，免疫检查点抑制剂的应用显著提高广泛期SCLC患者的生存期。目前，临床上正积极探索将免疫治疗前移至局限期SCLC的可能，以期进一步改善患者的生存获益。

2024年4月5日，一项针对局限期SCLC的全球III期临床试验ADRIATIC宣布达到无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）双主要研究终点1，度伐利尤单抗也因此成为首个在局限期SCLC的III期临床研究中展示生存获益的免疫检查点抑制剂，其详细研究结果将在2024 美国临床肿瘤学会（ASCO）上公布。ADRIATIC的成功打破了局限期SCLC过去三十年停滞不前的治疗格局，是该领域的重要历史性变革。值此之际，医脉通特邀空军军医大学西京医院赵丽娜教授带领我们深入解析ADRIATIC研究设计与临床价值，共同期待最新结果的揭晓。

专家简介

赵丽娜 教授

• 空军军医大学西京医院放疗科科主任，医学博士，副教授，副主任医师，博士生导师

• MD anderson癌症中心访问学者

• 中国抗癌协会中西整合鼻咽癌专委会主任委员

• 中国抗癌协会医学物理技术专业委员会副主任委员

• 中国抗癌协会肿瘤放射治疗专委会常务委员

• 中华医学会肿瘤放射治疗专委会青年委员

• 中国临床肿瘤学会CSCO肺癌学组青年委员

• 陕西省医学会放射治疗专委会副主任委员

黑夜：SCLC治疗三十多年未有突破，免疫治疗终于实现“破冰”

SCLC是一种高侵袭性的恶性肿瘤，具有快速增殖、易转移和预后不良的特征。SCLC可分为局限期和广泛期，采用VALG二期分期法与AJCC TNM分期法相结合，局限期定义为：AJCC（第8 版）I~III期（任何T，任何N，M0），可以安全使用根治性的放疗剂量。排除T3-4 由于肺部多发结节或者肿瘤/ 结节体积过大而不能被包含在一个可耐受的放疗计划中。广泛期定义为：AJCC（第8 版）IV期（任何T，任何N，M1a/b/c），或者T3-4 由于肺部多发结节或者肿瘤/ 结节体积过大而不能被包含在一个可耐受的放疗计划中。

在免疫治疗来临前，局限期SCLC 治疗以根治性放化疗为主，广泛期SCLC治疗以化疗为主。SCLC患者接受化疗进展快、复发率高、预后极差。同时，SCLC的遗传变异非常复杂，缺乏有效的驱动基因（靶点），靶向治疗的试验大多以失败告终。2019年SEER数据库公布了1973年-2010年肺癌5年的生存率，研究发现4种不同病理类型的肺癌的5年生存率都呈增加的趋势，但SCLC的改善却甚微，仅为2.8%-7.2%2。

免疫治疗问世，SCLC相关研究呈现爆发式增长。在广泛期SCLC治疗领域，度伐利尤单抗与阿替利珠单抗联合化疗一线治疗广泛期SCLC的III期临床研究（CASPIAN研究及IMpower133研究）取得成功，证实了PD-L1抑制剂联合化疗能为广泛期SCLC患者带来OS获益3,4。而后CAPSTONE-1、ASTRUM-005以及RATIONALE-312研究等相继报阳，夯实了免疫治疗在广泛期SCLC一线治疗中的标准地位。免疫治疗在局限期SCLC也进行了初步探索，一项随机II期临床研究——STIMULI研究显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫维持治疗并未改善同步放化疗（cCRT）和PCI治疗后未进展的局限期SCLC患者的PFS，因不良反应而治疗终止可能是影响免疫治疗发挥疗效的因素之一5。局限期SCLC的免疫治疗仍笼罩在迷雾中，III期研究数据尚未揭晓，我们仍需更多的证据来进一步阐明其疗效。

黎明：ADRIATIC III 期研究取得PFS和OS双重阳性结果

千呼万唤始出来，ADRIATIC研究数据首次披露，带来局限期SCLC治疗新突破。ADRIATIC是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心的III 期临床研究，旨在评估与安慰剂相比，度伐利尤单抗联合/不联合tremelimumab在cCRT后未出现进展的局限期SCLC患者中的疗效。在试验组中，患者随机接受1500 毫克固定剂量的度伐利尤单抗，每四周，联合或不联合 75 毫克tremelimumab，最多四个周期。之后每四周接受一次度伐利尤单抗，持续至多24 个月。该研究的两个主要终点是度伐利尤单抗单药治疗对比安慰剂的PFS和OS。关键次要终点包括客观缓解率、24个月OS率、18个月PFS率、安全性等5。

图1. ADRIATIC研究设计

ADRIATIC III期临床研究的阳性结果表明，在cCRT后未出现进展的局限期SCLC患者中，度伐利尤单抗相较于安慰剂显著改善了患者的生存获益，PFS和OS均达到预期终点。至此，度伐利尤单抗成为全球首个且唯一*在局限期SCLC III期临床研究中展示出生存获益的免疫检查点抑制剂。这一突破打破了局限期SCLC过去三十年停滞不前的治疗格局，给患者带来了显著的生存获益和更大的治愈希望，并推动了免疫治疗在局限期SCLC中的进一步应用与研究。度伐利尤单抗不仅取得了PFS和OS的双重获益，还展示了与以往研究一致的安全性。此外，度伐利尤单抗联合Tremelimumab治疗组的结果尚未揭盲。

图2. ADRIATIC研究宣布达到OS和PFS双阳结果

ADRIATIC研究凭借其优异的结果成功入选2024 ASCO大会，将于6月2日全体大会上以重中之重的Late-breaking Abstract形式公布（摘要号：LBA5），结果值得期待。相信随着此次ADRIATIC结果的公布，能树立局限期SCLC的免疫治疗新标杆，推动患者生存获益迈向新台阶。

图3. ADRIATIC研究结果即将公布

远航：免疫时代下度伐利尤单抗的探索与思考

基于度伐利尤单抗在广泛期SCLC的成功经验，ADRIATIC研究将目光转向局限期SCLC，并取得了令人振奋的结果，首次彰显了免疫治疗在局限期SCLC的潜力。除SCLC领域，度伐利尤单抗在非小细胞肺癌（NSCLC）领域亦取得了诸多成果。例如，AEGEAN研究（新辅助免疫+手术+辅助免疫）为驱动基因阴性的IIA-IIIB期可切除NSCLC的围术期治疗策略的优化提供了新方向；PACIFIC研究开辟了不可手术III期NSCLC根治性cCRT后PD-L1抑制剂巩固治疗先河，显著改善该类患者群体生存获益。ADRIATIC和PACIFIC研究的成功共同证明了cCRT 后度伐利尤单抗巩固治疗这种治疗模式在肺癌治疗中的领导地位，同时也为未来的研究指明了方向。展望未来，还需不断优化局限期SCLC免疫治疗，如探索放化疗与免疫治疗的结合模式、筛选免疫治疗优势人群等。相信随着更多数据的积累和临床试验的进行，度伐利尤单抗有望在更广泛的肿瘤治疗领域中发挥重要作用，为患者带来更多的生存希望和更好的生活质量！

*：截至2024年5月

参考文献：

1.https://www.astrazeneca.com.cn/zh/media/press-releases/2024/04-08-01.html

2.Lu T, et al. Cancer Manag Res. 2019 Jan 21;11:943-953

3.Paz-Ares L, et al. Lancet. 2019;394(10212):1929-1939.

4.Horn L, et al. N Engl J Med. 2018;379(23):2220-2229.

5.Senan S, et al. Clin Lung Cancer. 2020;21(2):e84-e88.

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