新型PI3Kα/δ抑制剂TQ-B3525为R/R FL患者带来新希望

【CMT&CHTV 文献精粹】
导语：本文分享了一篇最新发表的临床研究成果，深入探讨了一种新型口服PI3Kα/δ抑制剂在复发/难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）治疗中的应用，显示了其在提高患者生存质量和延长生存期方面的显著潜力。为R/R FL患者提供了一种新的治疗选择。
霍奇金淋巴瘤（NHL）治疗的众多靶点中，磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）信号通路的异常活化与多种肿瘤的发生发展密切相关，尤其是滤泡性淋巴瘤（FL），PI3K信号通路的抑制剂展现出了显著的治疗潜力。然而，当前的PI3K抑制剂在提高了客观缓解率（ORR）和生存期（OS）的同时，也伴随着一定的毒性和耐受性问题，限制了其在临床上的广泛应用。因此，开发新型PI3K抑制剂，平衡疗效与安全性，成为了当下研究的热点。

2024年4月，Nature旗下期刊Signal Transduction and Targeted Therapy杂志发表了题为《Phase II study of novel orally PI3Kα/δ inhibitor TQ-B3525 in relapsed and/or refractory follicular lymphoma》的研究，为临床提供了新的研究视角和治疗策略。
研究方法
本研究是一项开放标签、单臂、II期临床试验，旨在评估新型口服PI3Kα/δ抑制剂TQ-B3525在复发/难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）患者中的临床疗效和安全性。研究包括一个前期阶段和第二阶段，共纳入了25名患者在前期阶段，随后基于前期阶段的结果，第二阶段研究启动，纳入了82名患者进行疗效和安全性分析。所有患者在前期接受过至少两线治疗，每日口服20mg TQ-B3525，每28天为一个周期，直至出现不可耐受的毒副反应或疾病进展。
研究结果
疗效评估：显著的客观缓解率和疾病控制率结果显示，TQ-B3525在复发/难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）患者中显示出了令人鼓舞的疗效。在前期阶段，独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）达到了88.0%，而在第二阶段，提升至86.6%。特别是在82名患者的第二阶段研究中，有28名（34.2%）患者达到了完全缓解（CR），显示出TQ-B3525在疾病根治性治疗方面的潜力。此外，疾病控制率（DCR）高达95.1%，这意味着几乎所有接受治疗的患者都得到了不同程度的疾病控制。

持久性分析：长期的反应持续时间和无进展生存期TQ-B3525不仅在缓解率上表现优异，其疗效的持久性同样令人鼓舞。在前期阶段，中位缓解持续时间（DOR）为11.8个月，第二阶段，尽管中位DOR尚未达到，但18个月的DOR率已达到51.6%，表明超过一半的患者在18个月的时间内维持了治疗效果。此外，中位无进展生存期（mPFS）在第二阶段延长至18.5个月，这一结果显著优于现有的治疗方案。

生存分析：未达到的总生存期和高生存率在生存期方面，尽管中位总生存期（mOS）在截止日期时尚未达到，但24个月的OS率估计为86.1%，这一数据预示着TQ-B3525可能为患者带来长期的生存获益。此外，12个月和18个月的OS率分别为91.8%和86.1%，这些数据进一步证实了TQ-B3525在长期维持患者生存方面的潜力。

安全性分析：可控的不良事件和毒性在安全性方面，TQ-B3525同样展现出了良好的耐受性。尽管3级或更高级别的治疗相关不良事件（TRAEs）在76.8%的患者中观察到，但主要包括中性粒细胞减少症（22.0%）、高血糖（19.5%）和腹泻（13.4%），这些不良事件大多通过剂量调整和支持性治疗得到了有效管理。此外，仅有9.8%的患者因TRAEs中断治疗，显示出TQ-B3525在安全性方面的可控性。
亚组分析：广泛的疗效一致性值得注意的是，研究结果在不同亚组中均显示出了一致性，无论是年龄、性别、既往治疗线数、疾病分期还是其他临床特征，TQ-B3525均能为患者带来显著的疗效。特别是在临床上难以治疗的患者群体，如POD24（疾病在24个月内进展）患者、对最后治疗难治的患者或Lugano III-IV期患者，TQ-B3525均显示出超过80%的高IRC评估ORR。
总结
本研究证实了PI3Kα/δ双靶点的新型口服抑制剂TQ-B3525在R/R FL治疗中卓越的疗效和可控的安全性。特别是在与先前批准的PI3K抑制剂相比，TQ-B3525显示出更高的完全缓解率和更长的缓解持续时间，同时在安全性方面，通过口服给药方式减少了与静脉给药相关的高血糖和高血压的风险。此外，本研究的样本量虽然有限，但其结果为未来更大规模的随机试验和长期安全性随访提供了基础，也为TQ-B3525在不同种族/族裔群体中的潜在应用提供了初步证据。未来研究应进一步探索TQ-B3525与其他药物的联合治疗方案，以及在更广泛的患者群体中的疗效和安全性。
参考文献：Wang H, Feng J, Liu Y, et al. Phase II study of novel orally PI3Kα/δ inhibitor TQ-B3525 in relapsed and/or refractory follicular lymphoma [J]. Signal Transduct Target Ther . 2024;9(1):99. Published 2024 Apr 17. doi:10.1038/s41392-024-01798-0IF: 39.3 Q1
编辑：且行

二审：清扬

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排版：半夏