四川大学夏莹/山东大学陆刚《自然·通讯》: 烯丙基化学中简单烯烃作为亲核试剂的不寻常外球模型途径研究

近日，四川大学夏莹课题组和山东大学陆刚课题组合作在Nature Communications上发表了题为“Observation of unusual outer-sphere mechanism using simple alkenes as nucleophiles in allylation chemistry”的研究论文。本研究使用偕二氟环丙烷作为烯丙基前体，首次展示了简单烯烃在铑催化烯丙基取代反应中不寻常的外球模型机制。该机制突破了烯烃在烯丙基取代反应中经由内球模型机制的固有限制，并为进一步的碳氟键的重构创造机会，最终实现了简单烯烃的烯丙基氟化反应。

过渡金属催化的烯丙基取代反应是构建碳碳键和碳杂键最有效的方法之一，在当代有机合成化学中占据重要地位。在该类反应中，亲核试剂进攻烯丙基金属中间体的模式主要是基于亲核试剂的p Ka进行分类（图1A）。通常，“硬”亲核试剂（p Ka > 25）经历内球模型机制，从内部进攻烯丙基金属中间体的金属中心形成一个中性复合物，随即还原消除生成产物。相反，“软”亲核试剂（p Ka < 25）经历外球模型机制，从外部直接进攻烯丙基金属中间体的碳原子直接生成产物。烯烃是一类简单易得的多功能化原料，常作为提高分子复杂度和多样性的起始底物，它的烯丙基取代反应是合成二烯类化合物常用的策略。过去，基于过渡金属铱，镍，铑和钯催化体系已经被用于这些转化当中。机理上，烯烃与烯丙基金属中间体作用，经由内球模型机制的迁移插入和β-氢消除的过程完成反应（图1b，左）。然而，由于烯烃对内球模型机制的固有偏好，使得烯烃的烯丙基取代反应的发展受到了一些限制。主要包括迁移插入对多取代烯烃的空间排斥和烷基金属中间体对β-氢消除的强倾向性。相比之下，外球模型机制将为烯烃的进攻提供更好的灵活性，随即产生的碳正离子中间体可进一步官能团化，为烯烃的烯丙基双官能团化提供一个通用途径（图1b，右）。然而，外球模型机制的烯烃的烯丙基取代反应还未得到研究，主要归因于烯烃（非烯醇或烯胺类化合物）作为“硬”亲核试剂对内球模型机制的固有偏好。若要发展这样的反应，或许可以增加烯丙基金属中间体的亲电性，从而有效地降低烯丙基金属物种的最低未占据分子轨道（LUMO）的能量，这可能是解决固有挑战的最佳策略。

图1.烯烃的烯丙基取代反应：背景、挑战和设计（图片来源：Nat. Commun.）

四川大学夏莹研究员团队前期一直致力于过渡金属催化（含氟）小环化学的研究（ Angew. Chem. Int. Ed.2021, 60, 10626； ACS Catal.2022, 12, 8857； Chem. Sci.2022, 13, 12419； Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202304462； Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202307129; Angew. Chem. Int. Ed.2024, 63, e202319647; Adv. Sci.2024, 11, 2401243; Angew. Chem. Int. Ed.2024, 63, e202403602; Angew. Chem. Int. Ed.2024, 63, e202401451.）。在这些研究基础上，作者推测高度亲电的氟烯丙基铑中间体能够成功触发简单烯烃的烯丙基取代反应的外球模型机制。近日，夏莹研究团队使用偕二氟环丙烷作为氟烯丙基前体，成功展示了简单烯烃在铑催化烯丙基取代反应中不寻常的外球模型机制（图1C）。这种内球机制向外球机制的转变，为二氟环丙烷开环反应的氟原子回收创造了条件，最终产生了烯丙基碳氟化产物。正如外球模型机制的优点一样，该策略的确能够耐受各种简单的烯烃，甚至是三取代烯烃和α-氟烯烃，从而能够在温和的条件下以100%的原子经济性合成二级氟化物、三级氟化物和偕二氟化合物。

图2.反应底物拓展-简单烯烃。（图片来源：Nat. Commun.）

模板反应的条件筛选结果显示，1-苯基-2,2-二氟环丙烷1a和苯乙烯2a在Rh(CO) 2(BINAP)BF 4为催化剂，氯苯为溶剂的条件下，50 oC搅拌24小时，能够以88%的分离收率获得烯丙基的碳氟化产物3a。在确定最佳反应条件后，作者对简单烯烃的底物适用范围进行了广泛的探索（图2）。单取代烯烃包括苯乙烯和缺电子苯乙烯能够以中等至良好的收率获得目标产物（3a-3d）。1,1-二取代烯烃也能够在该反应中兼容，以良好的收率产生了多种三级氟化物（3e-3l）。1,2-二取代烯烃也能在该催化体系下发生目标反应，但非对映选择性较差（3m-3u）。2-取代基包括多类烷基和末端官能团化的烷基均可以耐受。值得注意的是，这些1,2-二取代烯烃底物在作者前期报道的铑催化偕二氟环丙烷与内烯烃的[3+2]环加成反应中展现了很高的反应性，这反映出当前催化体系具有较好的化学选择性。对于大位阻环状或非环状的三取代烯烃也能顺利发生目标反应（3v,3w），尽管只获得中等的收率，但体现出了球外模型机制的独特优势。最后，α-氟烯烃也是一类合适的底物，高效地合成了多种偕二氟化合物（3x-3ac）。遗憾地是，更大位阻的烯烃如：β-叔丁基苯乙烯和四取代烯烃。此外，烷基烯烃也未能获得目标产物。

图3.反应底物拓展-偕二氟环丙烷。（图片来源：Nat. Commun.）

紧接着，作者对偕二氟环丙烷的底物范围进行了探索（图3），发现该反应对二氟环丙烷底物的电性和位阻非常敏感。庆幸地是，使用更加富电子的BINAP合成的二羰基阳离子铑复合物能够顺利地转化一些常见的偕二氟环丙烷衍生物（4b-4g）。此外，溶剂的选择一定程度上也能促使特定的底物的转化。如三氟甲苯作溶剂时，3-甲基苯基二氟环丙烷能够以良好的收率获得目标产物（4h）。在过渡金属催化中，反应的效率对底物的微小变化非常敏感的现象并不常见。

为探索该策略的合成实用性，作者进行了放大量实验和底物衍生化等研究（图4）。首先成功实现了该反应的克级合成，产率略低于与小试反应（图4A）。所合成的产物3a能经脱氟偶联，构建新的碳碳键、碳氮键和碳氧键（图4B）。该反应与下游转化相结合丰富了烯丙基的双官能团化的产物多样性。4-苯基戊-4-烯酸甲酯（2ac）在标准反应条件下成功地以56%的产率生成了内酯7a（图4D）。这也代表了过渡金属催化的烯烃的烯丙基取代反应中，独特的外球模型机制介导的另一类反应。

图4.克级实验和产物衍生化。（图片来源：Nat. Commun.）

最初，作者考虑了该反应中内球模型机制的可能性，经由烯烃的迁移插入和碳氟还原消除的反应序列提供产物（图5A）。然而，在1,2-二取代烯烃的反应中，较低的非对映选择性控制（约1:1，见图2）排除了烯烃迁移插入/碳氟键还原消除过程的可能性。当以α-异丙基苯乙烯2aj作为底物时，我们观察到产物中苄基氟3aj和三级氟化物3aj′比例为1:1（图5B）。该结果表明，烯丙基的碳氟化反应过程中涉及到碳正离子中间体的产生。此外，作者还研究了阴离子对铑预催化剂的影响，发现只有四氟硼酸盐能够确保反应的发生（图5C）。

图5.初步的控制实验。（图片来源：Nat. Commun.）

图6.DFT计算的反应路径。（图片来源：Nat. Commun.）

为了更好的理解反应机理，尤其是碳碳键和碳氟键的形成方式。山东大学陆刚教授课题组对该反应展开了DFT计算研究。对于碳碳键形成，作者计算了内球模型机制途径（红色线条）和外球模型机制途径（黑色线条），结果发现苯乙烯经内球模型机制的迁移插入过程具有相当高的能垒（40.8 kcal/mol）。因此，内球模型机制途径不太可能发生。另外，作者对外球模型机制进行计算，结果发现外球模型机制的过渡态TS4仅需要24.1 kcal/mol的能垒，远低于烯烃的迁移插入，这种外球的亲核进攻产生碳正离子Int5。随后，苄基碳正离子被BF 4 -氟化，产生烯烃的烯丙基氟化产物3a，该过程是一个无能垒过程。最后，原位产生的BF 3对Rh-F的氟化物（Int7）进行氟攫取再生活性催化剂。

图7.推测的催化循环。（图片来源：Nat. Commun.）

基于实验与计算的结果，作者提出了合理的催化循环（图7）。首先活性铑催化剂与二氟环丙烷发生顺序的氧化加成，β-氟消除生成氟烯丙基铑中间体B。随后，烯烃通过外球模型机制进攻中间体B的碳原子产生苄基碳正离子C。该碳正离子C与BF 4 -发生氟转移生成目标产物3a，原位产生的BF 3与铑的氟化物反应再生活性铑催化剂。

总结

四川大学夏莹课题组/山东大学陆刚课题组使用偕二氟环丙烷作为烯丙基前体，首次触发了烯烃在铑催化的烯丙基取代反应中的外球模型机制。相比经典的内球模型机制，该方法展现出对烯烃更好的耐受性，以100%的原子经济性提供了一系列二级、三级苄基氟化物和偕二氟化合物。机理研究表明，碳碳键是简单烯烃作为亲核试剂通过不寻常外球模型机制的烯丙基取代过程形成的，而碳氟键的形成则是通过碳正离子与BF 4 -之间的氟转移。最后，这种独特的反应模式由二羰基阳离子铑复合物主导，区别于作者前期报道的铑催化偕二氟环丙烷与烯烃的Heck-type偶联反应和铑催化偕二氟环丙烷与内烯烃的[3+2]环加成反应，将为烯丙基化学和过渡金属催化带来新的启示。

文章第一作者是四川大学博士研究生曾雅鑫，通讯作者为四川大学华西公共卫生学院（华西第四医院）/生物治疗国家重点实验室夏莹研究员和山东大学化学与工程学院陆刚教授。

夏莹研究员简介

夏莹，四川大学生物治疗全国重点实验室和华西公共卫生学院/华西第四医院研究员、博士生导师，公共卫生与预防医学实验中心主任。2010年本科毕业于北京理工大学。2010年至2015年在北京大学王剑波教授、张艳教授课题组攻读博士学位。2015年至2019年先后在美国德州大学奥斯汀分校和芝加哥大学Guangbin Dong（董广彬）教授课题组从事博士后研究工作。2019年加入四川大学开展独立研究工作，研究兴趣为过渡金属催化的小环化学、不对称催化和有机氟化学，目前所有文章（含合作）被引>5000次，h-index为36 （Scopus数据库），获得 2022 年 Thieme Chemistry Journals Award国际学术奖。

课题组主页：
https://www.x-mol.com/groups/SCU-Xia_Ying

论文信息：

Observation of unusual outer-sphere mechanism using simple alkenes as nucleophiles in allylation chemistry，Nature Communications, DOI: 10.1038/s41467-024-48541-5

来源：高分子科学前沿

声明：仅代表作者个人观点，作者水平有限，如有不科学之处，请在下方留言指正！