Nature | 从波动到稳定：小鼠研究揭示工作记忆稳定化的神经机制

来源：生物探索

引言

工作记忆（Working Memory, WM）是指在短暂时间内存储和操作信息的能力，它对大多数认知功能至关重要。然而，长期以来，关于工作记忆在群体神经元水平上的产生机制以及在长时间尺度上的演变过程，学界尚未完全理解。5月15日，一项发表在Nature杂志上的研究”Volatile working memory representations crystallize with practice“，为我们提供了关于这一领域的新见解。

该研究由Arash Bellafard等人完成，他们通过训练固定头部的小鼠执行一项嗅觉延迟关联任务（olfactory delayed-association task），深入探究了工作记忆在行为学习过程中的神经表征及其稳定性和因果关系。在这项任务中，小鼠需要根据两种气味的序列身份，在5秒的延迟后做出决策。研究人员们利用光遗传学（Optogenetic）手段在延迟后期和选择时期抑制次级运动皮层（secondary motor cortex, M2）的神经元活动，发现这显著损害了小鼠的任务表现。

通过显微钙成像技术（Mesoscopic calcium imaging）对次级运动皮层（M2）、后内侧皮层（retrosplenial cortex, RSA）和初级运动皮层（primary motor cortex, M1）中的大量神经元群体进行观察，研究人员们发现，随着小鼠学习任务的深入，M2区域中选择性响应延迟后期的神经元数量增多。此外，工作记忆在M2区域的解码准确性随着小鼠成为“专家”而显著提高，而在M1或RSA区域则没有这种变化。

特别值得注意的是，研究中发现，在成为“专家”的早期阶段，工作记忆在延迟后期的表征会在几天内发生漂移，而刺激和选择表征则趋于稳定。这表明，与工作记忆表现密切相关的延迟和选择相关活动在学习过程中会发生漂移，并在几天的专业表现后才稳定下来。

该研究不仅为我们提供了关于工作记忆如何在大脑中形成和演变的新理解，也为治疗与工作记忆受损相关的认知障碍提供了潜在的靶点。随着研究的深入，我们期待未来能够开发出更有效的治疗方法，以帮助那些受到工作记忆障碍困扰的患者。

工作记忆（Working Memory, WM）是我们认知功能中不可或缺的一部分，它允许我们短暂地存储和操作信息。然而，工作记忆在群体神经水平上的产生和演变机制，以及它们在长时间尺度上的变化，一直不甚清晰。

实验设计：嗅觉延迟关联任务

研究人员训练小鼠进行一项特殊的嗅觉任务，该任务要求小鼠根据两种气味的序列身份来做决策，这两种气味由5秒的延迟时间隔开。实验中，小鼠首先被呈现气味A或B，然后在5秒的延迟后，再次被呈现气味C或D。如果气味C跟随气味A，或者气味D跟随气味B，小鼠在第二次气味后的3秒选择期内通过舔舐获得水奖励。小鼠大约经过七次训练后，就能以94.2%的准确率（discriminability index, D′ > 3）完成任务。

神经活动的记录与操纵

为了识别与工作记忆相关的神经机制，研究人员使用了光遗传学技术来抑制次级运动皮层（secondary motor cortex, M2）在延迟后期和选择时期的活动，这显著地损害了小鼠的任务表现。通过显微钙成像技术，研究人员观察了次级运动皮层（M2）、后内侧皮层（retrosplenial cortex, RSA）和初级运动皮层（primary motor cortex, M1）中大量神经元的活动。结果表明，随着小鼠对任务的熟练掌握，M2区域中许多特定于延迟后期的神经元出现了。

工作记忆的神经表征与行为表现

研究人员发现，随着小鼠成为“专家”，M2区域中工作记忆晚延迟期的解码准确度显著提高，而在M1或RSA区域则没有这种提高。在成为“专家”的早期阶段，工作记忆在晚延迟期的表征在几天内发生了漂移，而刺激和选择表征则趋于稳定。与单平面2/3层（L2/3）成像相比，同时对多达73,307个M2神经元进行体积钙成像，包括表层L5神经元，也揭示了随着持续练习，晚延迟工作记忆表征的稳定化。

学习过程中的神经活动变化

随着小鼠学习任务，M2区域的神经活动模式发生了显著变化。在训练初期，许多神经元在不同的任务时期表现出显著的活动场。随着小鼠对任务的掌握，越来越多的神经元在所有时间时期被招募。特别是在晚延迟时期，选择性于气味A或B的神经元数量显著增加。值得注意的是，气味选择性在晚延迟时期仅在小鼠学会任务后才出现。

练习对工作记忆表征的影响

研究人员还发现，随着小鼠持续练习任务，M2区域的晚延迟工作记忆表征逐渐稳定化。在“专家”阶段的早期，工作记忆表征在晚延迟时期表现出日常的波动，但随着持续的练习，这些表征趋于稳定。这种稳定性的获得可能是通过持续的练习，将神经活动推向单一的吸引子状态，从而在不同天数之间保持稳定。

这项研究提供了关于工作记忆如何在大脑中形成和稳定化的深刻见解。它揭示了在学习过程中，特定脑区的神经活动如何经历从波动到稳定的变化，并指出了这种稳定性对于工作记忆表现的重要性。这些发现不仅增进了我们对工作记忆神经机制的理解，也可能为治疗相关神经疾病提供新的视角。

Bellafard A, Namvar G, Kao JC, Vaziri A, Golshani P. Volatile working memory representations crystallize with practice. Nature. 2024 May 15. doi: 10.1038/s41586-024-07425-w. Epub ahead of print. PMID: 38750359.

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07425-w

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