指南推荐升级｜中国之声改写2024CSCO小细胞肺癌指南，TRACES研究助力曲拉西利跃升为最高级别I级1A类推荐

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前言

4月26日，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南会在济南拉开帷幕。在27日下午召开的肺癌专场中，万众瞩目的《CSCO小细胞肺癌诊疗指南（2024版）》正式发布。此次更新紧跟目前小细胞肺癌（SCLC）诊疗的前沿进展和成果，在创新药物和治疗模式优化方面进行了更新，其中，基于中国研究者牵头的III期TRACES研究优异结果，CDK4/6抑制剂曲拉西利 (含铂化疗±免疫检查点抑制剂前预防应用）在广泛期SCLC一线治疗中跃升为“I级推荐 ，1A类”，在复发SCLC中跃升为“1A类”。特此解读，以飨读者。

创新驱动，CSCO小肺指南更新

▶更新要点

广泛期SCLC的一线治疗

• 新增III级推荐：“替雷利珠单抗+依托泊苷+卡铂或顺铂4周期后替雷利珠单抗维持治疗（1A类）”和“特瑞普利单抗+依托泊苷+卡铂或顺铂4-6周期后特瑞普利单抗维持治疗（1A类）”

• 注释部分更新：ETER701研究、CAPSTONE-1研究、Mpower133的拓展研究（IMbrella A）和ORINETAL研究

• 曲拉西利或G-CSF(含铂化疗±免疫检查点抑制剂前预防应用）由既往的“II级推荐，2A类”升级为“I级推荐 ，1A类”

复发SCLC的治疗

• 复发SCLC二线治疗：曲拉西利治疗复发SCLC的证据类别由2A升级至1A类

• 注释部分更新：芦比替丁联合免疫检查点药物；针对肿瘤细胞的DLL3抗体和T细胞CD3的双特异性T细胞连接器Tarlatamab治疗复发SCLC；靶向B7-H3（CD276）的抗体偶联药物DS-7300；靶向PD-L1/VEGF-A双特异性抗体PM8002联合紫杉醇治疗复发SCLC；BTLA抑制剂Tifcemalimab联合特瑞普利单抗治疗难治性广泛期SCLC

随着对SCLC认知的不断深入，免疫联合方案的研发和临床研究如火如荼。在广泛期SCLC的一线治疗中，RATIONALE-312研究和EXTENTORCH研究证实了PD-1抑制剂联合化疗可以改善广泛期SCLC的生存。

图1.广泛期SCLC一线治疗新增III级推荐

值得关注的是，全球首个具有全系骨髓保护作用的创新药物曲拉西利在《CSCO小细胞肺癌诊疗指南（2024版）》中被升级推荐为“I级，1A类”。作为一款高效的、选择性、短暂可逆的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂，曲拉西利可使骨髓造血干细胞及各系祖细胞短暂阻滞在G1期，从而保护骨髓造血功能、降低CIM发生率并调节机体免疫。

G1T28-02等三项临床研究的汇总分析显示，曲拉西利可有效保护全系骨髓，并减少了血液毒性相关药物的应用[1]。在中国开展的III期TRACES研究显示，与安慰剂组相比，曲拉西利在临床和统计上显著降低了第1周期的第一周期严重中性粒细胞减少的持续时间（DSN）（0 vs 2天，P=0.0003)[2]。基于上述循证依据，曲拉西利在广泛期SCLC的一线治疗中升级推荐为“I级，1A类”，在复发SCLC的二线治疗中升级推荐为“1A类”，将CIM管理中曲拉西利的重要性提升到新的高度（图2）。

图2. 曲拉西利升级推荐为“I级推荐 ，1A类”

“优”证可循，中国III期TRACES研究揭示曲拉西利临床优势

近年来，SCLC领域的创新药物喷涌而出，但化疗仍占据重要地位。然而化疗在杀伤肿瘤细胞的同时会损害骨髓中的造血干/祖细胞，导致一系列骨髓抑制（CIM）的发生，主要体现为中性粒细胞减少症（CIN）、血小板减少症（CIT）、贫血（CRA）等血液学毒性反应，严重影响患者的生存和生活质量[3]。

TRACES研究是一项在中国开展的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，探讨了曲拉西利在接受卡铂联合依托泊苷或拓扑替康治疗的中国广泛期SCLC患者中的骨髓保护作用。继TRACES研究在2022 WCLC大会惊艳亮相后，2023 ESMO大会报道了其抗肿瘤活性和安全性结果。2024年2月，TRACES研究完整结果于《Lung cancer》在线发表[2]。TRACES研究包括开放标签的安全试验部分（第1部分）和双盲、安慰剂对照部分（第2部分）。主要终点包括药代动力学（PK）（第1部分）、安全性（第1部分）和第一周期严重中性粒细胞减少的持续时间（DSN）（第1、2部分）。

2021年5月25日至2022年12月1日期间，共纳入95名患者（第1部分：N = 12；第2部分：N = 83）。第1部分中，曲拉西利的耐受性良好，关键暴露参数在中国与非中国患者之间无显著差异。第2部分中，曲拉西利组纳入41例，安慰剂组纳入42例。与安慰剂组相比，曲拉西利在临床和统计上显著降低了第1周期的DSN（0 vs 2天，P=0.0003）（图3）。

图3.TRACES研究：曲拉西利骨髓保护作用

在抗肿瘤活性方面，中位随访14.1个月后，曲拉西利组的中位总生存期（OS）为12.0个月，安慰剂组为8.8个月（HR=0.69；95% CI：0.40-1.22）；中位无进展生存期（PFS）分别为4.8个月和4.3个月（HR=0.86；95% CI：0.53-1.39）（图4）。

图4.TRACES研究：曲拉西利抗肿瘤活性

安全性方面，曲拉西利组出现治疗期间不良事件 (TEAE)较低（46.3 % vs 54.8 %），≥3级TEAE（68.3 % vs 88.1 %）、≥4级TEAE（24.4 % vs 59.5 %）和 SAE（29.3 % vs 35.7 %）发生率均较低。综上，曲拉西利在中国人群中表现出与其他全球试验相似的PK和安全性，第1周期中DSN显著降低，证实了曲拉西利对中国 ES-SCLC患者的骨髓保护作用。

从“全球”到“中国”，曲拉西利一路护髓

CIM治疗方法主要为支持性护理，包括造血生长因子，即粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)、红细胞生成刺激剂 (ESA)、血小板生成素、白细胞介素 11 (IL-11)，及输血。然而，这些干预措施仅针对单个造血谱系，通常在症状出现后再进行干预，并带来一系列不良反应，如骨痛、血栓形成、发烧和疾病进展等。曲拉西利的诞生如同“及时雨”，面向迫切的CIM临床需求，通过主动预防化疗引起的造血干细胞和祖细胞（HSPC）损伤来保护所有造血谱系。

为进一步了解曲拉西利在中国ES-SCLC人群中的骨髓保护作用，TRACES研究评估了曲拉西利在中国 ES-SCLC 患者中的安全性、疗效性和 PK 特征。结果显示，曲拉西利对中国人群的多系骨髓保护作用与全球人群报告的数据一致，曲拉西利在临床和统计上显著降低了第1周期的DSN（0 vs 2天，P=0.0003），为临床应用提供参考。值得一提的是，TRACES研究中ES-SCLC患者的基线人口统计数据和疾病特征与全球研究患者相当，但TRACES研究基线脑转移患者比例较高（34.9% vs 22.7%）。与全球研究相比，曲拉西利在中性粒细胞保护、红细胞保护、血小板保护、化疗剂量减少和抗生素使用方面表现出类似的获益。这一结果为中国ES-SCLC患者使用曲拉西利治疗提供了充足的临床数据，并对于中国患者及医生来说具有更高的参考价值和意义。

小结

《CSCO小细胞肺癌诊疗指南（2024版）》将骨髓保护创新药曲拉西利升级为I级1A类推荐，这无疑是给SCLC患者的CIM管理注入“强心针“。期待未来中国药物研发和创新领域的实力不断提升，进一步推动指南更新及临床诊疗格局改变。

参考文献：

[1]Weiss J, Goldschmidt J, Andric Z, et al. Effects of Trilaciclib on Chemotherapy-Induced Myelosuppression and Patient-Reported Outcomes in Patients with Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: Pooled Results from Three Phase II Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Studies. Clin Lung Cancer. 2021;22(5):449-460.

[2]Cheng Y, Wu L, Huang D, et al. Myeloprotection with trilaciclib in Chinese patients with extensive-stage small cell lung cancer receiving chemotherapy: Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study (TRACES). Lung Cancer. 2024;188:107455.

[3]中国临床肿瘤学会(CSCO)中西医结合专家委员会. 抗肿瘤药物引起骨髓抑制中西医结合诊治专家共识[J]. 临床肿瘤学杂志,2021,26(11):1020-1027.

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