内皮素受体拮抗剂治疗高血压的前世今生

1981年，比利时安特卫普大学的Paul M. Vanhoutt （1940-2019）以及后来的其他研究人员，相继报告了内皮细胞释放的血管收缩物质。20世纪80年代中期，日本筑波大学的博士生柳泽正志（Masashi Yanagisawa）注意到相关研究，由于当时这种血管收缩物质的分子到底是什么还没有被确定，因此柳泽正志将其相关研究作为自己的博士论文课题。

来源：鲁原心论坛

内皮素的发现

1988年柳泽正史及其同事从猪的主动脉内皮细胞中分离纯化出来一类由21个氨基酸组成的血管收缩肽，将其命名为内皮素（ET）。他们在1988年3月31日的《自然》杂志发表的引人注目的论文表明，ET-1是迄今为止发现的最有效的血管收缩剂，能在体外对一系列哺乳动物血管（包括人类动脉和静脉）产生极其强大的收缩，从而引发了全球学术界和制药行业的长盛不衰的兴趣。

英国的John R. Vane爵士（1927-2004）是1982年诺贝尔生理学或医学奖得主，也是柳泽正史手稿的审稿人之一。他后来回忆了那篇发表于《自然》杂志上的文章：“内皮素的故事很引人注目，它是如此的完整和彻底，以至于我的一位同事在周末读了它，他确信这一定是编辑们有意为之，作为一个精心设计的科学愚人节玩笑。”

随着项目的发展，日本研究人员组建了一个相当大的团队，不仅包括分子生物学家柳泽正志，还有药理学家后藤胜敏（Katsutoshi Goto）和生物化学家木村（Sadao Kimura）。

1989年，另外两种多肽即内皮素-2 (ET-2)和内皮素-3 (ET-3)被鉴定出来。ET-2和ET-3与ET-1分别在n末端的2个和5个残基上存在差异，这决定了它们在受体结合和亲和力上的差异。ET-1主要由内皮细胞释放，肠道和肾脏产生ET-2，神经组织释放ET-3；这三种异构体可以旁分泌或自分泌方式起作用。

1990年，筑波大学Masaki等人和京都大学Arai等人成功克隆了内皮素的7跨膜结构域G蛋白偶联受体（GPCR），即今天所说的ETA型受体和ETB 型受体。ETA 型受体与 ET-1 和 ET-2 的结合亲和力高于与 ET-3；ETB 型受体（ETB）与这三种异肽的结合亲和力相当。ETA受体主要促进血管收缩、炎症和细胞增殖，而ETB受体可以被认为是其内源性生理拮抗剂，因为其被ET-3激活可抑制上述ET-1介导的效应。

1994年和1995年内皮素转化酶-1（ECE-1）和ECE-2也被鉴定。至此，在7年时间内，ET途径的所有基本成分都已被揭示。

受体的二聚化是GPCR药理学中一个现象。几项研究报道了ETA或ETB受体的同源二聚或异二聚，这也影响了受体的功能。最近的一项研究表明，ETA受体可以形成单体、二聚和三聚受体聚集体，这也可能影响其对拮抗剂或逆向激动剂的功能。内皮素受体二聚是否发生在人体中，以及它是否以及如何受到患者疾病或药物治疗的影响，目前尚不清楚。

内皮素受体拮抗剂的研发

早期的药物开发侧重于鉴定和测试口服活性的靶向ETA受体（选择性ERA）或ETA/ETB受体（非选择性ERA）。在内皮素受体克隆的短短3年内，就合成了23种口服活性药物，并在患者身上进行了测试。瑞士罗氏公司的研究人员合成了一种小分子化合物（RO-47 0203），后来被命名为波生坦，这是一种非肽的口服活性ERA，它是在1993年Martine Clozel团队发现的较弱前体RO-46 2005的基础上优化而成的。

2001年，波生坦（Tracleer）获得了美国FDA的批准，用于治疗原发性肺动脉高压（PAH）患者。许多关于心力衰竭、癌症、肺动脉高压甚至慢性肾脏疾病的临床研究紧随其后。因为研究设计、患者排除标准和药物剂量没有得到充分优化的缘故，这些研究中的大多数没有显示出临床益处。有些甚至显示不良事件增加。

2007年口服活性ETA受体拮抗剂安立生坦（ambrisentan），2013年对ETA的亲和度比ETB高800倍的马昔腾坦（macitentan ,Opsumit) 相继获批治疗PAH。

瑞士Acterion公司的马昔腾坦，是以波生坦为起点的跟随性药物, 它优胜和超越了波生坦。波生坦可引起剂量依赖性的转氨酶增高, 是由于抑制了肝脏转运胆酸的功能, 引起肝内胆酸淤积作用。动物实验表明, 马昔腾坦不抑制肝脏的胆酸转运功能。马昔腾坦的物化性质、药效学和药代动力学性质达到了Acterion公司预定的研发标准。该药于2017年9月获得中国药品监督管理局准许，并且于2018年3月19日在国内上市。

尽管双重受体拮抗剂和ETA选择性拮抗剂都取得了成功，但通过抑制ECE降低ET-1水平的第二种药理学策略尚未在临床中证明是成功的。

内皮素受体拮抗剂治疗高血压

虽然动脉性高血压患者的循环ET-1水平大多正常，但血管和肾脏组织中局部ET-1浓度明显升高。现已了解到ET-1与盐敏感性高血压相关。小鼠的研究证明了内皮衍生的ET-1对血管功能和末端器官损伤的有害影响。内皮素在血管和肾损伤中具有血压依赖和非血压依赖的致病作用。

ET-1的促高血压作用机制涉及Ang II对其的诱导，以及血管紧张素II和ET-1对血管NADPH氧化酶（Nox）的激活作用。最近的观察进一步支持了醛固酮和内皮素系统之间的相互作用，即人类ET-1的过度表达增加了循环中的醛固酮水平。

在2024年之前，ET抑制剂仅被批准用于治疗肺动脉高压，但越来越多的实验和临床研究已经评估了ET抑制剂在几种疾病中的使用，包括原发性高血压和难治性高血压（RH）。

非选择性ERA波生坦或选择性ERA达卢生坦（darusentan）能够降低高血压患者的血压，需要进一步的临床研究。司帕生坦（Sparsentan）、阿普昔腾坦（approcitentan） 也有对原发性高血压患者的降压疗效的报道。不过，一篇纳入24篇相关文献共3458例顽固性高血压患者的网络Meta分析涉及12种治疗方法，包括达卢生坦。结果显示螺内酯的降压效果最好。

2024年3月20日，美国FDA批准马普昔腾坦与其他降压药物联合，用于治疗RH。PRECISION随机对照研究结果表明了阿普昔腾坦对RH的持续降压作用，且相对安全。这是FDA近40年来第一个批准的全新降压机制的药物。阿普昔腾坦实际上通过三重机制降低血压：通过阻断内皮素扩张血管、抑制交感活性和减少醛固酮释放。

本文部分引用了：

Endothelin: 30 Years From Discovery to Therapy. Hypertension. 2019 Dec;74(6):1232-1265

专家简介

陈鲁原 教授

• 广东省人民医院心内科

• 广东省心血管疾病研究所

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